Combinação de drogas mostra potencial na leucemia agressiva

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma forma agressiva de câncer que se origina na medula óssea, se espalha rapidamente para o sangue e pode causar a morte rapidamente se não for tratada imediatamente. Apesar dos recentes avanços terapêuticos, continua associada a maus resultados na maioria dos doentes com esta doença.

Uma nova pesquisa do VCU Massey Cancer Center sugere que um novo tipo de terapia combinada pode oferecer informações importantes sobre futuras estratégias de tratamento para pacientes com LMA.

Venetoclax é um medicamento oral que se liga e bloqueia a função de uma proteína cancerígena chamada BCL2 e, assim, ajuda a matar as células AML, tornando-as mais sensíveis a outros agentes anticancerígenos. Venetoclax foi aprovado para o tratamento de certos pacientes com LMA quando combinado com outro agente antileucêmico (5-azacitidina). Infelizmente, as células AML frequentemente desenvolvem resistência ao venetoclax, destacando a necessidade de novas estratégias terapêuticas destinadas a superar esse problema.

Através de um estudo recentemente publicado na Pesquisa Clínica do Câncer— o jornal translacional da Associação Americana para Pesquisa do Câncer — Steven Grant, MD, diretor associado de pesquisa translacional e colíder do programa de pesquisa Developmental Therapeutics na Massey, junto com seus colaboradores, determinou que o uso de uma classe de drogas conhecida como dual Os inibidores de mTORC1/2 em combinação com venetoclax suprimiram dramaticamente o crescimento de uma variedade de tipos de células leucêmicas humanas, incluindo células retiradas de pacientes com LMA.

Os inibidores duplos de mTORC1/2 interrompem os componentes a jusante de uma cascata conhecida como via AKT, que é frequentemente desregulada em muitas formas de câncer, incluindo AML.

“Essa combinação desencadeou substancialmente a morte celular de LMA, incluindo aquelas resistentes ao venetoclax por meio de mecanismos intrínsecos e adquiridos”, disse Grant, que também é Shirley Carter e Sture Gordon Olsson Chair em Pesquisa do Câncer em Massey, além de professor e eminente acadêmico do Departamento de Medicina Interna da VCU School of Medicine.

Notavelmente, a combinação de venetoclax com inibidores duplos de mTORC1/2 foi mais eficaz contra células AML com uma via genética AKT altamente ativa do que combinações com outros inibidores dessa mesma via (por exemplo, PI3 quinase ou antagonistas AKT).

“Nossas descobertas levantam a possibilidade de que emparelhar um inibidor mTORC1/2 duplo com venetoclax pode representar uma opção de tratamento nova e potencialmente eficaz para pacientes com LMA”, disse Grant.

Em estudos pré-clínicos, a equipe de pesquisa observou que a combinação de drogas matou com sucesso as células AML, mas um regime idêntico foi significativamente menos tóxico para as células sanguíneas normais, levantando a possibilidade de seletividade terapêutica. A combinação foi eficaz em vários modelos de camundongos de AML, incluindo aqueles envolvendo modelos de xenoenxertos derivados de pacientes (PDX).

Grant acredita que essas descobertas também levantam a possibilidade de que essa combinação terapêutica possa ser particularmente eficaz contra células de leucemia nas quais a via AKT pode ser altamente ativa. Estudos prospectivos desenhados para testar esta hipótese estão atualmente em andamento.

“Nossas descobertas podem representar os primeiros passos em direção a uma adição potencialmente promissora ao arsenal terapêutico para AML”, disse Grant.