Por que o câncer de pulmão não responde bem à imunoterapia

A imunoterapia – tratamento medicamentoso que estimula o sistema imunológico a atacar os tumores – funciona bem contra alguns tipos de câncer, mas tem mostrado sucesso misto contra o câncer de pulmão.

Um novo estudo do MIT ajuda a esclarecer por que o sistema imunológico apresenta uma resposta tão fraca ao câncer de pulmão, mesmo após o tratamento com medicamentos imunoterápicos. Em um estudo com camundongos, os pesquisadores descobriram que as bactérias encontradas naturalmente nos pulmões ajudam a criar um ambiente que suprime a ativação das células T nos gânglios linfáticos próximos aos pulmões.

Os pesquisadores não encontraram esse tipo de ambiente imunossupressor nos gânglios linfáticos próximos aos tumores que crescem perto da pele dos camundongos. Eles esperam que suas descobertas possam levar ao desenvolvimento de novas maneiras de acelerar a resposta imune aos tumores pulmonares.

A estudante de pós-graduação do MIT Maria Zagorulya é a principal autora do artigo, que aparece hoje na revista Imunidade.

“Existe uma diferença funcional entre as respostas das células T que são montadas nos diferentes gânglios linfáticos. Esperamos identificar uma maneira de neutralizar essa resposta supressiva, para que possamos reativar as células T direcionadas ao tumor pulmonar”, disse. diz Stefani Spranger, Professora Assistente de Desenvolvimento de Carreira de Howard S. e Linda B. Stern, membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT e autora sênior do novo estudo.

Falha ao atacar

Por muitos anos, os cientistas sabem que as células cancerígenas podem enviar sinais imunossupressores, o que leva a um fenômeno conhecido como exaustão das células T. O objetivo da imunoterapia contra o câncer é rejuvenescer essas células T para que possam começar a atacar os tumores novamente.

Um tipo de medicamento comumente usado para imunoterapia envolve inibidores de checkpoint, que removem os freios das células T esgotadas e ajudam a reativá-las. Essa abordagem funcionou bem com cânceres como o melanoma, mas não tão bem com câncer de pulmão.

O trabalho recente de Spranger ofereceu uma explicação possível para isso: ela descobriu que algumas células T param de funcionar antes mesmo de atingirem um tumor, devido a uma falha em serem ativadas no início de seu desenvolvimento. Em um artigo de 2021, ela identificou populações de células T disfuncionais que podem ser distinguidas das células T normais por um padrão de expressão gênica que as impede de atacar células cancerígenas quando entram em um tumor.

“Apesar do fato de que essas células T estão proliferando e se infiltrando no tumor, elas nunca foram licenciadas para matar”, diz Spranger.

No novo estudo, sua equipe se aprofundou nessa falha de ativação, que ocorre nos gânglios linfáticos, que filtram os fluidos que drenam dos tecidos próximos. Os gânglios linfáticos são onde as “células T assassinas” se encontram células dendríticasque apresentam antígenos (proteínas tumorais) e ajudam a ativar as células T.

Para explorar por que algumas células T assassinas não são ativadas adequadamente, a equipe de Spranger estudou camundongos que tinham tumores implantados nos pulmões ou no flanco. Todos os tumores eram geneticamente idênticos.

Os pesquisadores descobriram que as células T nos gânglios linfáticos que drenam dos tumores pulmonares encontraram células dendríticas e reconheceram os antígenos tumorais exibidos por essas células. No entanto, essas células T falharam em se tornar totalmente ativadas, como resultado da inibição por outra população de células T chamadas células T reguladoras.

Essas células T reguladoras tornaram-se fortemente ativadas nos gânglios linfáticos que drenam dos pulmões, mas não nos gânglios linfáticos próximos aos tumores localizados no flanco, descobriram os pesquisadores. As células T reguladoras são normalmente responsáveis ​​por garantir que o sistema imunológico não ataque as próprias células do corpo. No entanto, os pesquisadores descobriram que essas células T também interferem na capacidade das células dendríticas de ativar células T assassinas que visam tumores pulmonares.

Os pesquisadores também descobriram como essas células T reguladoras suprimem as células dendríticas: removendo proteínas estimuladoras da superfície das células dendríticas, o que as impede de ativar a atividade das células T assassinas.

influência microbiana

Estudos posteriores revelaram que a ativação de células T reguladoras é impulsionada por altos níveis de interferon gama no gânglios linfáticos que saem dos pulmões. Essa molécula sinalizadora é produzida em resposta à presença de bactérias comensais – bactérias que normalmente vivem nos pulmões sem causar infecção.

Os pesquisadores ainda não identificaram os tipos de bactérias que induzem essa resposta ou as células que produzem o interferon gama, mas mostraram que, ao tratar camundongos com um anticorpo que bloqueia o interferon gama, eles poderiam restaurar a atividade das células T assassinas.

O interferon gama tem uma variedade de efeitos na sinalização imune, e bloqueá-lo pode amortecer a resposta imune geral contra um tumor, então usá-lo para estimular células T assassinas não seria uma boa estratégia para usar em pacientes, diz Spranger. Seu laboratório agora está explorando outras maneiras de ajudar a estimular a resposta das células T assassinas, como inibir as células T reguladoras que suprimem a resposta das células T assassinas ou bloquear os sinais das bactérias comensais, uma vez que os pesquisadores as identifiquem.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.