Anormalidades no neurodesenvolvimento podem lançar as bases para a doença de Alzheimer

E se a doença de Alzheimer deixasse sua marca no embrião? Khadijeh Shabani e seus colegas da equipe de Desenvolvimento do Cérebro liderada por Bassem Hassan (Inserm) no Paris Brain Institute mostram que a proteína precursora de amilóide (APP) tem um papel biológico específico durante o neurodesenvolvimento. Ele retarda o início da neurogênese, ou seja, a diferenciação das células-tronco em diferentes linhagens de células nervosas.

Interrupções sutis desse mecanismo podem, em alguns indivíduos, induzir vulnerabilidades que só se tornam aparentes na idade adulta, após décadas de estresse biológico. A doença de Alzheimer poderia então ser considerada um distúrbio do neurodesenvolvimento com um início particularmente tardio. Esses resultados são publicados em Avanços da ciência.

No córtex cerebral, a neurogênese – a formação de células neurais a partir de células-tronco – começa no feto a partir de cinco semanas de gestação e está quase completa em 28 semanas. É um processo complexo com mecanismos bem ajustados. “Nos humanos, a neurogênese dura particularmente mais tempo em comparação com outras espécies”, explica Khadijeh Shabani, pesquisador de pós-doutorado no Paris Brain Institute. “As células-tronco neurais permanecem em um estado progenitor por um período prolongado. Só mais tarde elas se diferenciam em células gliais, astrócitos ou oligodendrócitos que formarão a arquitetura do cérebro e da medula espinhal.”

Até agora, os pesquisadores não sabiam como esse equilíbrio entre proliferação de células-tronco e diferenciação em vários tipos de células era regulado. Acima de tudo, eles ignoraram se o período excepcionalmente longo da neurogênese humana poderia abrir caminho para vulnerabilidades específicas de nossa espécie, como doenças neurodegenerativas. Para entender melhor como nossos cérebros são moldados durante esse período crucial, a equipe investigou.

APP, condutor da produção neuronal

“Estávamos interessados ​​na proteína precursora de amilóide, ou APP, que é altamente expressa durante o desenvolvimento do sistema nervoso”, diz Hassan. “É um alvo de pesquisa empolgante, pois sua fragmentação produz os famosos peptídeos amilóides, cuja agregação tóxica está associada à morte neuronal observada na doença de Alzheimer. Portanto, suspeitamos que o APP possa desempenhar um papel central nos estágios iniciais da doença”.

Em muitas espécies, o APP está envolvido em vários processos biológicos, como reparar lesões cerebrais, orquestrar a resposta celular após a privação de oxigênio ou controlar a plasticidade cerebral. É altamente expresso durante a diferenciação e migração de neurônios corticais, sugerindo um papel essencial na neurogênese. Mas e os humanos?

Para rastrear a expressão de APP durante o desenvolvimento do cérebro humano, os pesquisadores usaram dados de sequenciamento celular obtidos do feto com dez semanas e depois com 18 semanas de gestação. Eles observaram que a proteína foi expressa primeiro em seis tipos de células e, algumas semanas depois, em nada menos que 16 tipos de células. Eles então usaram a técnica de tesoura genética CRISPR-Cas9 para produzir células-tronco neurais nas quais o APP não foi expresso. Eles então compararam essas células geneticamente modificadas com células obtidas in vivo.

“Essa comparação nos forneceu dados valiosos”, explica Shabani. “Observamos que, na ausência de APP, as células-tronco neurais produziram muito mais neurônios, mais rapidamente e eram menos propensas a proliferar no estado de células progenitoras”. Especificamente, a equipe mostrou que o APP estava envolvido em dois mecanismos genéticos bem ajustados: por um lado, a sinalização WNT canônica, que controla a proliferação de células-tronco, e a ativação de AP-1, que desencadeia a produção de novos neurônios. Atuando nessas duas alavancas, o APP é capaz de regular o tempo da neurogênese.

Neurogênese humana, muito humana

Embora a perda de APP acelere fortemente a neurogênese cerebral em humanos, esse não é o caso em roedores. “Em modelos de camundongos, a neurogênese já é muito rápida – rápida demais para a privação de APP acelerá-la ainda mais. Podemos imaginar que o papel regulador dessa proteína é insignificante em camundongos, embora seja essencial no neurodesenvolvimento de nossa espécie: Adquirir sua forma final, nosso cérebro precisa gerar grandes quantidades de neurônios durante um período muito longo e de acordo com um plano definido. . “Além disso, as regiões do cérebro em que aparecem os primeiros sinais da doença de Alzheimer também levam mais tempo para amadurecer durante a infância e a adolescência”.

E se o momento da neurogênese humana estivesse diretamente ligado aos mecanismos da neurodegeneração? Embora as doenças neurodegenerativas sejam geralmente diagnosticadas entre os 40 e 60 anos, os pesquisadores acreditam que os sinais clínicos aparecem várias décadas após o início do declínio de certas conexões neuronais. Essa perda de conectividade pode refletir anomalias em escala molecular presentes desde a infância ou até antes.

Mais estudos serão necessários para confirmar que a APP desempenha um papel central nas perturbações do neurodesenvolvimento que abrem caminho para a doença de Alzheimer. Nesse caso, “esses distúrbios levam à formação de um cérebro que funciona normalmente no nascimento, mas é particularmente vulnerável a certos eventos biológicos – como inflamação, excitotoxicidade ou mutações somáticas – e certos fatores ambientais, como dieta pobre, falta de sono , infecções, etc.”, acrescenta o pesquisador. “Com o tempo, esses diferentes estresses podem levar à neurodegeneração – um fenômeno específico da espécie humana e tornado particularmente visível pelo aumento da expectativa de vida”.