Drogas antipsicóticas funcionam de maneira diferente do que os cientistas acreditavam

Drogas antipsicóticas – usadas para tratar milhões de pessoas nos Estados Unidos com esquizofrenia – têm muitos efeitos colaterais desagradáveis. As drogas também não são eficazes para muitas pessoas. Há uma necessidade urgente de desenvolver drogas melhores.

Uma nova descoberta dos cientistas da Northwestern Medicine fornece um novo caminho para desenvolver drogas mais eficazes para tratar os sintomas debilitantes da esquizofrenia. Tradicionalmente, os pesquisadores selecionaram candidatos a medicamentos antipsicóticos avaliando seus efeitos no comportamento do camundongo, mas a abordagem usada por um laboratório da Northwestern superou essas abordagens tradicionais em termos de prever a eficácia em pacientes.

O estudo descobriu que as drogas antipsicóticas – que inibem a dopamina hiperativa que causa os sintomas da esquizofrenia – interagem com um neurônio completamente diferente do que os cientistas originalmente acreditavam.

“Esta é uma descoberta histórica que revisa completamente nossa compreensão da base neural da psicose e traça um novo caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos para ela”, disse o investigador principal Jones Parker, professor assistente de neurociência na Northwestern University Feinberg School of Medicine. abre novas opções para desenvolver medicamentos com menos efeitos colaterais adversos do que os atuais.”

O estudo foi recentemente publicado na Natureza Neurociência.

Indivíduos com esquizofrenia têm níveis aumentados de dopamina em uma região do cérebro chamada estriado. Esta região tem dois tipos principais de células cerebrais especializadas chamadas neurônios: aquelas que possuem receptores de dopamina D1 e aquelas que possuem receptores de dopamina D2.

Os receptores nos neurônios são como fechaduras esperando pela chave que os liga. Imagine duas populações de neurônios, uma que expressa fechaduras chamadas de receptores D1 e a outra chamada de receptores D2. A dopamina é uma chave para ambos os receptores, mas os antipsicóticos bloqueiam apenas os bloqueios do receptor D2. Portanto, os especialistas assumiram que essas drogas atuam preferencialmente nos neurônios que expressam as travas do receptor D2. Mas, na verdade, foram as outras células cerebrais – as vizinhas no corpo estriado com receptores D1 – que responderam aos medicamentos antipsicóticos de uma maneira que previu o efeito clínico.

“O dogma é que as drogas antipsicóticas afetam preferencialmente os neurônios estriatais que expressam receptores de dopamina D2”, disse Parker. “No entanto, quando nossa equipe testou essa ideia, descobrimos que a forma como uma droga afeta a atividade dos neurônios estriatais que expressam o receptor D2 tem pouca influência sobre se ela é antipsicótica em humanos. Em vez disso, o efeito de uma droga no outro tipo de neurônio estriatal, o aquele que expressa receptores de dopamina D1, é mais preditivo se eles realmente funcionam”.

A esquizofrenia é um distúrbio cerebral debilitante que afeta aproximadamente 1 em cada 100 pessoas (mais de 2,5 milhões de pessoas nos EUA). Embora os antipsicóticos existentes sejam eficazes para os sintomas característicos da esquizofrenia, como alucinações e delírios, eles são ineficazes para os outros sintomas da esquizofrenia, como déficits nas funções cognitivas e sociais.

Além disso, os antipsicóticos atuais são completamente ineficazes em mais de 30% dos pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento (mais de 750.000 pessoas nos EUA). O uso dessas drogas também é limitado por seus efeitos adversos, incluindo discinesia tardia (movimentos corporais incontroláveis) e parkinsonismo (rigidez, tremores e lentidão de movimentos).

O novo estudo determinou pela primeira vez como as drogas antipsicóticas modulam a região do cérebro que causa psicose em animais vivos.

“Nosso estudo expôs nossa falta de compreensão de como essas drogas funcionam e descobriu novas estratégias terapêuticas para desenvolver antipsicóticos mais eficazes”, disse Parker.

Outros autores do Noroeste incluem o primeiro autor Seongsik Yun, Ben Yang, Justin Anair, Madison Martin, Stefan Fleps, Arin Pamukcu, Nai-Hsing Yeh, Anis Contractor e Ann Kennedy.

O título do artigo é “A eficácia da droga antipsicótica se correlaciona com a modulação de neurônios de projeção estriatal que expressam receptores D1 em vez de D2”.