O estresse aumenta a quantidade e a qualidade dos anticorpos, mas prejudica a memória imunológica: Estudo

Pesquisadores da Universidade de Tel Aviv demonstraram pela primeira vez que existe uma ligação significativa entre o estresse comportamental e a eficácia das vacinas. Eles descobriram que o estresse agudo em camundongos 9 a 12 dias após a vacinação aumenta a resposta de anticorpos à vacina em 70% em comparação com o grupo de controle não estressado. Isso, no entanto, vem com o preço da amplitude reduzida de anticorpos, o que resulta em proteção diminuída contra as variantes do patógeno.

O estudo foi realizado na Universidade de Tel Aviv e conduzido pelo Ph.D. estudante Noam Ben-Shalom do laboratório da Dra. Natalia Freund na Faculdade de Medicina e Ph.D. estudante Elad Sandbank do Laboratório de Neuroimunologia do Prof. Shamgar Ben-Eliyahu na Escola de Ciências Psicológicas e na Escola de Neurociência Sagol. O jornal foi publicado em Cérebro, Comportamento e Imunidade.

Dr. Freund explica: “Neste estudo, examinamos, pela primeira vez, a correlação entre o estresse e a capacidade do corpo de desenvolver uma resposta imune após a vacinação. A suposição predominante é que a eficácia de uma vacina é determinada principalmente por sua própria qualidade”.

“No entanto, ao longo dos anos, a literatura profissional também relatou influências de outros fatores, como idade, genética e microbioma dos resultados da vacinação. Nosso estudo foi o primeiro a investigar os possíveis efeitos do estresse agudo. Descobrimos que esse estado mental tem um impacto dramático – não apenas na eficácia da vacina, mas também em seu funcionamento”.

O estresse agudo é um estado mental causado por ameaça imediata (real ou imaginária), envolvendo a secreção de adrenalina e estimulação. Neste estudo, a Dra. Freund e seus colegas vacinaram camundongos com duas vacinas diferentes: a proteína modelo Ovalbumina e um fragmento da proteína spike SARS-CoV-2, também usada na vacina COVID-19.

Nove dias depois, assim que a imunidade adaptativa se tornou ativa e a produção de anticorpos começou, os camundongos foram submetidos a um paradigma comportamental amplamente utilizado simulando estresse agudo. Duas semanas e meia após a exposição ao estresse, ou seja, 30 dias após a vacinação, o nível de anticorpos no sangue dos animais vacinados que sofreram estresse foi 70% maior em comparação com o grupo controle. Este fenômeno foi observado em animais vacinados com qualquer tipo de vacina.

Ao mesmo tempo, os pesquisadores descobriram que o sistema imunológico dos animais que sofreram estresse não apresentava reação cruzada com as variantes da proteína usada na vacina. Em outras palavras, após o estresse, o sistema imunológico concentrou-se inteiramente na vacina original, não mostrando resposta a proteínas que eram apenas ligeiramente diferentes – como variantes preocupantes (VOC) do SARS-CoV-2.

“Inicialmente, ficamos surpresos ao descobrir que a resposta à vacina era muito mais eficaz em animais que haviam passado por estresse”, diz o Dr. Freund, “teríamos presumido exatamente o contrário – que situações estressantes teriam um impacto negativo no sistema imunológico. No entanto, com os dois tipos de vacinas, observamos uma resposta imune mais forte após o estresse, tanto no sangue quanto nas células B (linfócitos que produzem anticorpos) derivadas do baço e dos gânglios linfáticos dos camundongos imunizados.”

“O aumento da atividade dos anticorpos após o estresse foi mediado pelo receptor celular que identifica a adrenalina – o receptor adrenérgico beta2. Quando bloqueamos esse receptor, farmacologicamente ou por meio de engenharia genética, os efeitos do estresse foram completamente eliminados. Por outro lado, para nossa grande surpresa, a amplitude da resposta imune gerada pela vacina foi reduzida em cerca de 50% após o estresse.”

“Em geral, o objetivo da vacinação não é apenas proteger contra um patógeno específico, mas também criar uma memória imunológica duradoura para proteção contra futuras mutações desse patógeno. Nesse sentido, as vacinas parecem perder muito de sua eficácia após a exposição ao estresse.”

Segundo os pesquisadores, esta é de fato uma resposta clássica de “luta ou fuga”, porém desta vez demonstrada no nível molecular. Durante o estresse, o sistema imunológico produz grandes quantidades de anticorpos e anticorpos mais fortes, para enfrentar a infecção imediata, e esse grande investimento energético no aqui e agora ocorre às custas da memória imunológica futura.

Freund acrescenta: “Na segunda parte do estudo, queríamos testar se os humanos também apresentam o comprometimento imunológico pós-estresse observado em camundongos vacinados. Para isso, cultivamos células B obtidas do sangue de pessoas que contraíram o COVID-19 na primeira onda. Em seguida, induzimos o estresse nessas culturas usando uma substância semelhante à adrenalina que estimula o receptor beta2 adrenérgico, que foi identificado por nós na primeira parte do estudo como um mediador da resposta ao estresse em células que produzem anticorpos em camundongos”.

“As células B expressam um nível muito alto desses receptores, mas até agora o papel dos receptores na produção de anticorpos não era conhecido. Na verdade, não estava claro por que essas células precisam da capacidade de responder à adrenalina.

“Quando o receptor de adrenalina é ativado durante o estresse, todo o sistema imunológico é estimulado, gerando anticorpos 100 vezes mais fortes do que os produzidos em células que não sofreram estresse.

“O sequenciamento de RNA das células nas quais o receptor adrenérgico beta 2 foi ativado, em comparação com as células normais, indicou que a ativação do receptor fez com que as células produtoras de anticorpos funcionassem em sua capacidade máxima (ativando a proteína PI3 quinase e a fosforilação de AKT) – às custas da amplitude e diversidade dos anticorpos”.

“Do ponto de vista evolutivo”, conclui o Dr. Freund, “o estresse pode ser causado por diferentes fatores”.

“Nós tendemos a pensar em estresse mental, mas a doença física também causa uma forma de estresse. Quando o corpo contrai um vírus ou bactéria, ele experimenta estresse e sinaliza ao sistema imunológico que a principal prioridade é se livrar do patógeno, enquanto investir energia na memória imunológica de longo prazo é uma segunda prioridade. Portanto, o estresse 9 a 12 dias após a vacinação, no momento em que as células B estão gerando anticorpos de alta afinidade, aumenta a imunidade de curto prazo e prejudica a memória de longo prazo.”