Metabólito de bactérias intestinais mostra-se promissor no combate a doenças inflamatórias intestinais

A microbiota intestinal ou a população de habitantes microbianos no intestino desempenha um papel fundamental na digestão e na manutenção da saúde geral. Qualquer perturbação na microbiota intestinal pode, portanto, ter um impacto sistémico. Os micróbios intestinais metabolizam os componentes da dieta em ácidos graxos (AGs) benéficos, apoiando o metabolismo e mantendo a homeostase do corpo hospedeiro.

Metabólitos originados de ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs), influenciados por micróbios intestinais como Lactobacillus plantarum, apresentam efeitos potentes na inflamação e nas respostas imunológicas.

A manipulação de bactérias intestinais e seus metabólitos mostra-se promissora no tratamento de distúrbios metabólicos e inflamatórios. No entanto, apesar dos avanços nas tendências de saúde e bem-estar intestinal, os mecanismos precisos que regem as propriedades imunomoduladoras dos metabolitos derivados de micróbios permanecem indefinidos.

Para colmatar esta lacuna, uma equipa de investigadores liderada pelo professor Chiharu Nishiyama, da Universidade de Ciências de Tóquio, conduziu uma série de experiências utilizando modelos de ratos in vitro e in vivo para compreender como os FAs gerados por bactérias regulam as respostas imunitárias.

Explicando a lógica por trás de seu trabalho publicado em Fronteiras em Imunologiao professor Nishiyama diz: “Os PUFAs passam por transformações metabólicas, como hidroxilação e saturação por enzimas possuídas por bactérias intestinais. Nos últimos anos, uma variedade de efeitos fisiológicos benéficos foram descobertos para esses metabólitos bacterianos intestinais.

“Neste estudo, investigamos a atividade de múltiplos metabólitos de FA usando células imunológicas derivadas de camundongos”.

Para este fim, os investigadores utilizaram células do baço estimuladas por antigénios para provocar uma resposta imunitária melhorada. Posteriormente, eles investigaram os impactos de diferentes derivados de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA), com foco nos metabólitos do ácido linoléico, um ácido graxo predominante na dieta.

Suas descobertas revelaram que KetoC, αKetoC, gKetoA e gKetoC (derivados enon de LA) reduziram acentuadamente os níveis de interleucina 2 – uma proteína chave que desencadeia a expansão das células imunológicas e a inflamação. No entanto, os PUFA originais na sua forma não convertida não demonstraram os mesmos efeitos imunossupressores, enfatizando o papel crítico da conversão bacteriana na ativação das suas propriedades imunomoduladoras.

Além disso, observaram que os FAs enon (um grupo funcional) também suprimiam a proliferação prolongada de células T e a ativação de células dendríticas, o que pode levar à inflamação e doenças autoimunes. Este efeito antiinflamatório foi mais pronunciado com gKetoC. Assim, os investigadores pretenderam desvendar os mecanismos moleculares através dos quais o gKetoC exerceu os seus efeitos imunossupressores.

Além disso, estudos anteriores mostraram o envolvimento de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e do fator de transcrição, NRF2, em respostas antioxidantes, que são mediadas por vários metabólitos de FA, enquanto o envolvimento de GPCRs e NRF2 nos efeitos de gKetoC em células dendríticas era amplamente desconhecido.

Para esclarecer o papel dessas proteínas nas respostas imunes mediadas por gKetoC, os pesquisadores avaliaram os níveis de citocinas inflamatórias liberadas por células dendríticas estimuladas por antígeno e tratadas com gKetoC. Seus resultados sugeriram que o gKetoC estimulou a via de sinalização NRF2, que suprimiu a produção de citocinas inflamatórias.

Além disso, a sinalização GPCR também inibiu a produção de citocinas inflamatórias em células dendríticas de maneira dependente de NRF2. Isto revela um potencial eixo molecular que rege os efeitos imunomoduladores do gKetoC.

Para validar ainda mais suas descobertas in vivo, os pesquisadores usaram um modelo de doença inflamatória intestinal em camundongos e examinaram as respostas imunológicas e inflamatórias envolvendo o tratamento com gKetoC. Eles descobriram que o tratamento com gKetoC reduziu significativamente o dano tecidual induzido pela fibrose no cólon, reduziu a perda de peso induzida pela colite e melhorou os escores de fezes.

Além disso, os ratos tratados apresentaram diminuição da ruptura das células epiteliais e úlceras, juntamente com redução da infiltração de células do sistema imunológico e níveis séricos mais baixos de fatores inflamatórios. Notavelmente, os modelos deficientes em NRF2 mostraram restauração significativa dos danos teciduais induzidos pela colite após tratamento com gKetoC.

No geral, o presente estudo esclarece o mecanismo potencial pelo qual o gKetoC alivia a inflamação intestinal induzida pelo antígeno. Mais estudos são necessários para compreender a complexa interação entre gKetoC, sinalização GPCR e a via NRF2, e descobrir outros alvos potenciais do gKetoC que medeiam seus efeitos antiinflamatórios.

No entanto, os metabólitos antiinflamatórios do AF são promissores terapêuticos no tratamento de doenças inflamatórias intestinais e na manutenção da saúde intestinal, como formulações prebióticas ou probióticas.

Compartilhando suas reflexões finais, a Dra. Nishiyama afirma: “Nossas descobertas demonstram que os compostos dos óleos dietéticos são convertidos em metabólitos úteis com efeitos antiinflamatórios pelas bactérias intestinais.

“Ao realizar análises detalhadas nos níveis individual, celular e genético, esperamos compreender como os alimentos que ingerimos diariamente influenciam a função das células imunológicas e como esses efeitos podem ser direcionados para a prevenção e mitigação de doenças inflamatórias”.

Em resumo, embora os efeitos benéficos dos metabólitos bacterianos de PUFA fossem conhecidos, este estudo identificou o gKetoC como um metabólito que desempenha um papel protetor em um modelo de camundongos com colite. A longo prazo, estas descobertas podem ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes que sofrem de doenças inflamatórias e aumentar a possibilidade de desenvolvimento de alimentos funcionais, suplementos e nutracêuticos baseados nestes metabolitos microbianos.

Além disso, os investigadores também especulam que estes desenvolvimentos poderão ajudar na identificação e desenvolvimento de compostos capazes de prevenir ou aliviar doenças relacionadas com o sistema imunitário.