A reversão da fibrose pulmonar na esclerodermia requer um aumento nas proteínas antifibróticas

Grande parte da pesquisa sobre esclerodermia, uma doença do tecido conjuntivo que causa cicatrizes ou fibrose, concentrou-se no aumento do número de proteínas que promovem a fibrose nesses pacientes. Uma equipe de pesquisa da Medical University of South Carolina (MUSC) adotou um tato diferente e mediu os níveis de uma proteína antifibrótica, a Catepsina L, nesses pacientes. Eles relatam em Reumatologia que os pacientes com esclerodermia tinham níveis reduzidos dessa proteína antifibrótica, e a Catepsina L que eles tinham estava embalada em um estado inativo que a privou de sua função antifibrótica. A equipe foi liderada por Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., Kitty Trask Holt Endowed Chair for Scleroderma Research, e MD-Ph.D. estudante Joe Mouawad, bolsista de pré-doutorado da National Scleroderma Foundation.

“Acho que o mais importante aqui é que é um novo ângulo a partir do qual abordamos fibrose“, disse Mouawad. “Muitas das pesquisas por aí se concentram no que está levando a fibrose a acontecer. O que mostramos aqui é o que está faltando que poderia ter evitado a fibrose.”

Para entender melhor a fibrose, pense nela como uma gangorra. Um lado tem proteínas profibróticas, que promovem a fibrose, e o outro lado tem proteínas antifibróticas, que ajudam a revertê-la. Quando a gangorra está equilibrada, a fibrose não ocorre. No entanto, em pacientes com esclerodermia, mais proteínas pró-fibróticas são adicionadas a um lado da gangorra, alterando o equilíbrio em favor da fibrose. Essa nova descoberta mostra que não ter proteínas antifibróticas suficientes do outro lado da gangorra também contribui para a fibrose.

A fibrose ocorre quando o excesso de colágeno se acumula no espaço ao redor das células. Em pacientes com esclerodermia, a fibrose ocorre na pele e nos órgãos internos, levando ao comprometimento da função do órgão e eventual falência do órgão, deixando-os com poucas opções de tratamento além do transplante. A principal causa de morte em pacientes com esclerodermia é fibrose pulmonar, de acordo com Mouawad – aproximadamente 40% desses pacientes não sobreviverão após 10 anos. A Food and Drug Administration aprovou novos medicamentos para pulmão fibrose nesses pacientes. No entanto, esses medicamentos apenas retardam o progresso da fibrose em vez de pará-la ou revertê-la.

“Eles dão tempo extra aos pacientes, mas não são uma cura. É por isso que a pesquisa de novas opções de tratamento é urgentemente necessária”, disse Feghali-Bostwick.

Trabalhos anteriores de Feghali-Bostwick identificaram um potente antifibrótico proteína, endostatina, que é produzida naturalmente pelo organismo em resposta à fibrose. Quando sua equipe analisou o fluido dos pulmões de pacientes com esclerodermia, a endostatina não estava em um nível que ajudasse a reduzir a fibrose pulmonar.

“Por alguma razão, os níveis de endostatina não atingem níveis terapêuticos”, disse Mouawad. Ele queria saber por quê.

Ele decidiu examinar o papel da Catepsina L porque é conhecido por ser necessário para a liberação de endostatina. Ele e Feghali-Bostwick isolaram amostras de células dos pulmões de pacientes com esclerodermia. Eles também estudaram amostras de tecido em cultura porque isso imita mais realisticamente as condições fisiológicas do pulmão humano vivo.

Através desses estudos, eles descobriram que os pulmões de pacientes com esclerodermia têm menos catepsina L do que pulmões saudáveis. Eles notaram que a Catepsina L também estava reduzida nos fibroblastos, as células responsáveis ​​pela fibrose. Por fim, a Catepsina L foi acondicionada de forma inativa, impedindo que fosse ativada para que pudesse melhorar a fibrose.

Suas descobertas são importantes por duas razões principais. Primeiro, a proteína antifibrótica Catepsina L é reduzida nos pulmões de pacientes com esclerodermia. Em segundo lugar, a catepsina L desempenha um papel importante na liberação de endostatina, outra proteína antifibrótica, para reduzir a fibrose. Restaurar os níveis e a função da Catepsina L pode ter um benefício terapêutico para os pacientes. Mas primeiro mais pesquisas são necessárias.

“Precisamos aprender a restaurar a expressão da Catepsina L e aumentar sua atividade nesses pacientes”, disse Mouawad. “Se você inclinar a balança para o acúmulo de proteínas fibróticas, terá fibrose. Se pudermos encontrar maneiras de reverter isso aumentando as proteínas antifibróticas, poderemos obter cura e resolução”.

Feghali-Bostwick concorda que a redução da taxa de mortalidade de pacientes com esclerodermia e curar sua fibrose pulmonar exigirá mudar a gangorra em favor de mais proteínas antifibróticas, como catepsina L e endostatina, com menos proteínas profibróticas.

“O corpo tem seus processos de cura. Tentar aumentar os níveis de endostatina porque é antifibrótico é uma das maneiras do corpo de curar a fibrose”, disse Feghali-Bostwick. “Mas, por alguma razão, a resposta é insuficiente ou embotada. Precisamos encontrar maneiras de, de alguma forma, impulsionar esses processos internos de cura natural.”