Estudo mostra como certos tipos de câncer neutralizam as células T para subverter o sistema imunológico e ajudar os tumores a crescer

Quando o câncer surge no corpo, ele começa com células tumorais que crescem e se dividem rapidamente e, eventualmente, se espalham. Mas o que permite que essas células tumorais se esquivem do sistema imunológico do corpo, que é construído para identificar e repelir um ataque dessas células defeituosas? A resposta a essa pergunta, que há muito intriga os cientistas, pode ser a chave para desvendar tratamentos mais eficazes contra o câncer — terapias que desativam as manobras subversivas dos tumores e permitem que o sistema imunológico faça seu trabalho.

Agora, uma equipe liderada por pesquisadores da Harvard Medical School identificou uma maneira que células tumorais pode desligar o sistema imunológico, permitindo que o tumor cresça sem controle. A pesquisa, conduzida principalmente em camundongos e publicada em 29 de setembro na Ciênciamostra que o tumor células com uma mutação particular liberam um produto químico, um metabólitoque enfraquece nas proximidades células imunestornando-os menos capazes de matar Câncer células.

As descobertas revelam detalhes críticos de como os tumores desativam o sistema imunológico e destacam o papel dos metabólitos tumorais nesse processo. Os resultados também apontam para o papel essencial que a área ao redor do tumor – o microambiente tumoral-toca em crescimento do câncer.

Se elucidados por meio de mais pesquisas, os resultados podem eventualmente ajudar os cientistas a desenvolver terapias melhores e mais direcionadas para tratar cânceres cujo crescimento é alimentado por esse mecanismo.

“Nosso estudo destaca um componente imunológico neste tipo de câncer que não foi totalmente avaliado antes”, disse a autora sênior Marcia Haigis, professora de biologia celular no Instituto Blavatnik no HMS. “Agora sabemos que um metabólito produzido por células tumorais pode afetar as células imunes próximas para tornar o ambiente circundante menos hostil ao câncer”.

Alimentando o câncer

Nos últimos 15 anos, o laboratório Haigis vem estudando os mecanismos que alimentam o câncer, incluindo metabólitos tumorais que ajudam as células cancerígenas a sobreviver e crescer. A pesquisa levou Haigis e colegas ao sistema imunológico, que trabalha para suprimir o crescimento do tumor, enviando células imunes para o microambiente do tumor para matar as células tumorais. Mas como exatamente as células tumorais e imunes interagem? Por que certos tumores sobrevivem ao ataque imunológico, enquanto outros não?

“Ficamos realmente interessados ​​em entender como os metabólitos mediam a conversa cruzada entre células tumorais e células imunes”, disse Haigis.

Os cientistas decidiram focar seu trabalho em tumores com uma mutação em um gene chamado isocitrato desidrogenase, ou IDH. IDH mutações ocorrem em cerca de 3,5 por cento dos cânceres, incluindo cânceres sólidos, como gliomas e cânceres de sangue, como leucemia mielóide aguda. De fato, aproximadamente 80% dos gliomas de baixo grau e glioblastomas secundários têm uma IDH mutação. As células tumorais que abrigam essa mutação secretam D-2-hidroxiglutarato (D-2HG), um metabólito normalmente não encontrado em níveis elevados no corpo humano.

Estudos anteriores mostraram que o D-2HG ajuda no crescimento de células tumorais, alterando suas vias genéticas para transformá-las permanentemente em um estado mais agressivo e de divisão rápida. No entanto, muito pouca pesquisa investigou como o D-2HG afeta outras células no microambiente tumoral, incluindo células T CD8 + – células imunes que liberam proteínas chamadas granzimas e outros produtos químicos imunológicos chamados citocinas para matar células cancerígenas.

“Tínhamos uma imagem incompleta porque grande parte do foco estava em entender como esse metabólito afeta diretamente as células cancerígenas, enquanto seu impacto nas células circundantes foi menos explorado”, explicou Haigis.

No novo estudo, a estudante de pós-graduação e primeira autora Giulia Notarangelo liderou uma série de experimentos em modelos de camundongos para elucidar como o D-2HG interage com as células T CD8 + no microambiente tumoral.

Primeiro, os pesquisadores estabeleceram que as células T CD8 + detectam o D-2HG em seu ambiente e o absorvem. Em seguida, eles demonstraram que assim que as células T CD8+ foram expostas a uma concentração de D-2HG produzida por um tumor, as células imunes imediatamente desaceleraram sua proliferação e perderam sua capacidade de matar células tumorais. Especificamente, o D-2HG desativou as células T inibindo uma enzima metabólica chave chamada lactato desidrogenase que desempenha um papel na produção de citocinas e granzimas, ajudando as células T a proliferar e mantendo a capacidade de matar tumor das células T. Quando o D-2HG foi removido, as células T recuperaram sua capacidade de matar células tumorais, sugerindo que o processo é reversível.

Em outro conjunto de experimentos, os cientistas monitoraram as células T D-2HG e CD8+ em tumores de glioma humano com IDH mutações. Eles descobriram que as regiões tumorais com níveis mais altos de D-2HG tinham níveis mais baixos de infiltração de células T, enquanto as regiões tumorais com mais células T tinham níveis mais baixos de D-2HG – apoiando assim as descobertas do modelo de camundongo.

“O que descobrimos é que esse metabólito secretado pelo tumor sequestra o mecanismo de defesa normal do corpo e faz com que ele se desfaça”, disse Haigis. Ela enfatizou, no entanto, que “esta é apenas uma parte do quebra-cabeça, e as principais questões no campo permanecem”.

Por exemplo, ela espera que pesquisas futuras se aprofundem no D-2HG para identificar alvos adicionais e explorar como o metabólito afeta outras células – incluindo outras células imunes – no microambiente do tumor.

“O campo se concentrou inicialmente nas funções das células tumorais desse metabólito, e acho que agora a porta está aberta para outros estudos analisarem como isso afeta as células imunológicas e todo o microambiente”, disse Haigis. Tal trabalho, ela acrescentou, poderia se estender além do D-2HG para investigar como outros metabólitos secretados por tumores remodelam o microambiente tumoral.

O laboratório de Haigis recentemente publicou um artigo dentro Metabolismo Celular mostrando que o lactato produzido por células tumorais reduz da mesma forma a capacidade de matar o câncer de células T CD8+ próximas.

Haigis também está interessado em entender a importância deste mecanismo de células D-2HG-T em pacientes tratados com IDH inibidores—drogas existentes que combatem crescimento tumoral bloqueando IDH mutações para reduzir a produção de D-2HG.

“Ainda não sabemos a implicação terapêutica desta pesquisa – não IDH Os inibidores funcionam em parte aumentando a atividade do sistema imunológico ou atuam apenas diretamente nas células cancerígenas?”, perguntou Haigis.

Haigis enfatizou que sua pesquisa se concentra em desvendar a biologia básica de como tumor células usam metabólitos para suprimir a sistema imunológico. No entanto, ela espera que, a longo prazo, os cientistas possam usar suas descobertas, juntamente com pesquisas adicionais, para desenvolver terapias que aproveitem a interação entre células cancerosas e células imunes.