Atividade ‘vazada’ de enzima mutante subjacente à doença neurodegenerativa

As ataxias espinocerebelares são um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas pela degeneração das células de Purkinje, uma classe importante de neurônios no cerebelo. A disfunção cerebelar resultante leva os pacientes a experimentar uma perda de coordenação motora e controle.

Um subtipo da doença, ataxia espinocerebelar tipo 14 (SCA14), foi causado por mutações na proteína quinase C-gama (PKCγ), uma enzima que regula outras proteínas nas células de Purkinje. Mas exatamente como essas mutações alteram a função da enzima para conduzir a neurodegeneração permaneceu desconhecida.

Em um novo estudo, publicado em 27 de setembro de 2022 em Sinalização Científica, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego descobriram que as mutações associadas à SCA14 interrompem a autoinibição e a degradação de PKCγ, levando a níveis elevados de atividade enzimática. Esta atividade “vazada” sustentada altera o fosfoproteoma da célula de Purkinje para conduzir a patologia cerebelar.

“Nossas descobertas revelam importantes mecanismos subjacentes à ataxia espinocerebelar e posicionam a PKCγ como um alvo terapêutico promissor para esta doença neurodegenerativa”, disse a autora sênior Alexandra C. Newton, Ph.D., Distinguished Professor of Pharmacology at UC San Diego School of Medicine.

Para entender como as mutações associadas à SCA14 afetam a função da enzima, os pesquisadores primeiro mediram os níveis de atividade de diferentes variantes de PKCγ em células cultivadas. Em comparação com as variantes mais comuns de PKCγ, aquelas com mutações SCA14 nos domínios C1A e C1B da proteína mostraram atividade enzimáticaque outros experimentos confirmaram foi devido a mudanças conformacionais que prejudicam a autoinibição e degradação da enzima.

A autoinibição é um mecanismo regulador local no qual certos domínios dentro da estrutura de uma molécula atuam para reprimir sua própria função.

Os pesquisadores então descobriram que a atividade aprimorada de PKCγ levou a uma cascata de mudanças a jusante no estado de fosforilação do ambiente celular, particularmente nas vias de sinalização desreguladas envolvidas no desenvolvimento do axônio e na estrutura do citoesqueleto.

A extensão da autoinibição de PKCγ interrompida se correlacionou com a gravidade da doença, e as mutações que induziram um nível particularmente alto de atividade de PKCγ também foram associadas a uma idade mais precoce de início da doença.

A própria PKCγ é regulada pelo cálcio intracelular, e muitos outros tipos de ataxia espinocerebelar são causados ​​por mutações que afetam a homeostase do cálcio. Assim, os autores sugerem que o direcionamento de PKCγ pode corrigir essa via de sinalização mais ampla e se mostrar eficaz no tratamento de várias formas da doença.

“Isso levanta possibilidades interessantes para direcionar terapeuticamente PKCγ não apenas na SCA14, mas também em muitos outros subtipos de ataxia espinocerebelar“, disse Newton.