Cientistas destacam mais uma manobra astuta que o HIV usa para comandar células humanas

Nef induz autofosforilação de Btk em Tyr⁵⁵¹ no loop de ativação. Cada reação de quinase foi realizada com Btk sozinho ou na presença de HIV-1 Nef de tipo selvagem (WT), o mutante PxxP para AxxA (2PA), SIV Nef ou Nef de tipo selvagem mais 1 µM de ibrutinibe como controle negativo. Alíquotas coletadas em 0, 30, 60 e 120 minutos foram imunotransferidas conforme indicado. (A) Imunotransferências representativas da fosforilação de Btk de Tyr⁵⁵¹ no loop de ativação (pTyr⁵⁵¹; esquerda) e dos níveis de proteína Btk usando um anticorpo contra o His-tag fundido ao Btk C-terminal (direita). (B) Intensidades de bandas imunorreativas para autofosforilação de Btk normalizadas para níveis de proteína Btk (pTyr⁵⁵¹/Btk protein ratio) para 2 experimentos independentes. As intensidades das bandas foram quantificadas usando o sistema de imagem infravermelho Odyssey. Crédito: Sinalização Científica (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn8359

Mais de 40 anos após a pandemia do HIV, os cientistas ainda estão descobrindo pistas que revelam como o vírus sequestra os processos celulares de seu hospedeiro para apoiar sua própria replicação – e promover a sobrevivência a longo prazo do próprio vírus.

Um novo estudo, liderado por pesquisadores da Universidade de Pittsburgh, identificou como uma proteína do HIV chamada Nef ativa atividade enzimática nas células hospedeiras necessárias para a replicação do vírus.

Embora possa parecer que, pelo menos agora, os cientistas já tenham desvendado os muitos mistérios subjacentes ao processo de infecção pelo HIV, a nova pesquisa é um testemunho da complexidade de um vírus que matou mais de 40 milhões de pessoas desde o início dos anos 1980 e ainda escapa a um cura.

“Os vírus garantem a replicação bem-sucedida, em parte, subvertendo as vias de sinalização do hospedeiro”, escreve o Dr. Manish Aryal, do Departamento de Microbiologia e Genética Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittburgh. “A proteína Nef produzida pelos vírus HIV-1 e SIV [simian immunodeficiency virus] conduz a replicação viral eficiente parcialmente induzindo a ativação constitutiva da célula hospedeira tirosina quinases.”

O HIV-1 é o patógeno que causa a AIDS e continua a alimentar a pandemia mundial em andamento. O SIV é um agente infeccioso relacionado que infecta primatas não humanos.

As tirosina quinases, por sua vez, são enzimas vitais para a função das células, especialmente como moléculas sinalizadoras envolvidas nas intrincadas mensagens que ocorrem nas células. Há famílias inteiras de tirosina quinases, uma das quais é a família Tec. Essas quinases estão envolvidas em mecanismos de sinalização intracelular de receptores de citocinas, receptores acoplados à proteína G, antígenos de superfície de linfócitos e moléculas de integrina. Eles também são atores-chave na regulação das funções das células imunes.

A família Src é outro grupo de tirosina quinases. Os membros são tirosina quinases não receptoras e geralmente estão associados à membrana celular e atuam como intermediários de sinalização chave, regulando processos como diferenciação celular, proliferação, migração, metabolismo e apoptose.

Em geral, as tirosina quinases podem transferir um grupo fosfato da molécula de energia adenosina trifosfato – ATP – para os resíduos de tirosina de proteínas específicas dentro das células. Eles também são importantes, independentemente de qual família, porque agem como interruptores de “ligar” e “desligar” em uma infinidade de funções celulares. Por causa de sua onipresença e importância para a função celular, o HIV encontrou uma maneira de contornar as tirosina quinases para sua própria vantagem reprodutiva.

Escrevendo no diário Sinalização Científicaa equipe de Pittsburgh, em colaboração com pesquisadores da Universidade de Iowa, descobriu como a proteína Nef do HIV ativa a enzima Btk [Bruton tyrosine kinase], o que é crítico para a replicação do HIV. Nef promove mudanças estruturais no Btk, o que efetivamente coloca a enzima sob controle do HIV. Ele realiza essa tarefa estabilizando um complexo intermolecular conhecido como domínio SH3-SH2. Ao estabilizar este domínio a enzima Btk fica sob o controle do HIV e realiza tarefas que beneficiam o vírus, não as células do hospedeiro.

O mecanismo envolvido na interação HIV-Btk é distinto de como o Btk é ativado em células saudáveis. A proteína Nef do HIV também tem um manual separado para ativar enzimas da família Src. Mas a mensagem para levar para casa aqui é esta: A interação HIV-Btk constitui um modo anteriormente não reconhecido de regulação enzimática da família Tec e indica que a proteína Nef do HIV pode induzir a ativação da tirosina quinase através de mecanismos independentes.

“A proteína Nef do HIV-1 desenvolveu mecanismos distintos para ativar as tirosina quinases da família Src e Tec para aumentar a replicação viral”, observou Aryal.

Embora as descobertas abram novos caminhos científicos, elas ressaltam um ponto enganosamente simples: de um modo geral, foram necessários milhões de anos de evolução para que os vírus aperfeiçoassem suas habilidades para ultrapassar os mecanismos moleculares das células. É um empreendimento meticuloso para pesquisadores como Aryal e outros decifrar a infinidade de truques sujos que os vírus usam para se sustentar e prosperar como patógenos. A pesquisa liderada por Pittsburgh se soma a um crescente catálogo de dados sobre HIV que aumentou nos últimos 40 anos – e ainda está crescendo.

HIV, o vírus da imunodeficiência humana, é um retrovírus cujo material genético é composto por RNA. E porque é definido um retrovírus que significa que o HIV está equipado com uma enzima chamada transcriptase reversa, ou DNA polimerase dependente de RNA. A enzima permite que o vírus transforme seu RNA em DNA sintetizando uma dupla hélice de DNA via transcriptase reversa. O vírus desonesto, quase como mágica, torna seu material genético semelhante ao de seu hospedeiro: DNA de fita dupla.

Esse recurso extraordinário permite que o vírus faça uma infinidade de cópias de si mesmo nas células hospedeiras. Por mais notável que esse feito possa parecer, não é a única característica molecular do HIV que o tornou uma ameaça infecciosa global. o vírus pode se esconder em um período de latência que pode durar anos. Portanto, sua capacidade de manipular a tirosina quinase, como Aryal e colegas descobriram, não deve surpreender.

A proteína Nef produzida pelo HIV promove a replicação viral e progressão da doença através de vários mecanismos, sugerindo que a inibição dessa proteína pode ser uma estratégia eficaz para controlar a doença em indivíduos infectados, concluem Aryal e sua equipe em seu estudo.

© 2022 Science X Network