Estudo abre caminho para superar a resistência a medicamentos no câncer de estômago

Os cientistas mostraram como os cânceres de estômago podem evitar os efeitos de um novo tratamento experimental promissor – aumentando a possibilidade de ser mais esperto que o câncer prevendo a resistência aos medicamentos com antecedência.

Seu novo estudo descobriu que os cânceres de estômago podem desenvolver resistência a uma nova classe de medicamentos chamados inibidores de ATR, desligando a atividade de dois genes-chave.

As descobertas podem abrir caminho para um teste genético para prever quais pacientes têm maior probabilidade de responder aos inibidores de ATR e abrem a possibilidade de superar a resistência por meio de novos tratamentos combinados.

O estudo foi liderado por uma equipe do The Institute of Cancer Research, em Londres, e do The Royal Marsden NHS Foundation Trust, e foi publicado na revista Pesquisa sobre câncer.

Identificando genes envolvidos na resistência a drogas

Os cientistas usaram a tecnologia de edição de genes CRISPR no laboratório para quebrar ou desligar cada um dos 25.000 genes em células cancerosas tratadas com inibidores de ATR, para identificar quais genes contribuíram para a resistência aos medicamentos.

Desligar um dos dois genes chamados SMG8 ou SMG9 tornou as células cancerígenas resistentes aos inibidores de ATR e também levou ao aumento da atividade de outro gene chamado SMG1, que impulsionou ainda mais a resistência aos medicamentos.

Os inibidores de ATR funcionam bloqueando uma proteína chamada ATR, que geralmente ajuda as células cancerígenas a reparar seu DNA e desempenha um papel importante na divisão celular. Quando o ATR é bloqueado, as células cancerígenas acumulam danos no DNA e acabam morrendo.

Mas os pesquisadores mostraram que, quando SMG8 e SMG9 foram desligados, as células cancerígenas permaneceram capazes de reparar seu DNA mesmo na presença de inibidores de ATR.

Eles também descobriram que os inibidores de ATR perderam sua capacidade de controlar a divisão celular em células cancerosas que tinham mutações SMG8 ou SMG9.

Desenvolvimento de um teste genético

Os pesquisadores agora querem determinar se os resultados são promissores para pacientes tratados na clínica – com aqueles cujos cânceres foram diagnosticados defeitos genéticos em SMG8, SMG9 ou SMG1 respondendo de forma diferente aos inibidores de ATR.

Eles esperam usar essas informações para criar um teste que possa selecionar pacientes cujos cânceres são mais propensos a responder aos inibidores de ATR, ou então antecipar a resistência aos medicamentos. Também pode ser possível superar a resistência aos medicamentos criando medicamentos que desativem o mecanismo de resistência.

Pesquisadores do Instituto de Pesquisa do Câncer (ICR) e do The Royal Marsden estão envolvidos no desenvolvimento clínico de inibidores de ATR há vários anos – incluindo a identificação de genes que podem selecionar pacientes para tratamento e levar os medicamentos a pacientes em estágio inicial testes clínicos.

Os primeiros testes com os medicamentos foram promissores, mas inevitavelmente muitos pacientes desenvolveram resistência aos medicamentos.

Cerca de 6.500 pessoas são diagnosticadas com câncer de estômago todos os anos no Reino Unido. Cerca de um em cada quatro pacientes com câncer de estômago avançado tem tumores com alterações genéticas nos genes de reparo do DNA que podem torná-los suscetíveis a drogas como inibidores de ATR.

Uma nova e promissora opção de tratamento

O líder do estudo, professor Chris Lord, professor de genômica do câncer no Instituto de Pesquisa do Câncer, em Londres, disse: “Nossa pesquisa desvendou as mudanças genéticas que estão permitindo que alguns cânceres de estômago evitem os efeitos de uma nova e empolgante classe de tratamento chamada inibidores de ATR.

“Os medicamentos inibidores de ATR representam uma nova opção de tratamento promissora e extremamente necessária para pessoas com câncer de estômago – por isso é importante entender como a resistência pode surgir. Acreditamos que nossas descobertas podem levar a novos testes e, finalmente, estratégias de tratamento, para nos permitir permanecer um passo à frente do câncer.

“Nossa descoberta sugere que três genes-chave estão envolvidos em tornar os cânceres de estômago resistentes ao tratamento com inibidores de ATR. Isso pode lançar as bases para futuros ensaios clínicos para testar novas combinações de drogas e outras abordagens de tratamento destinadas a superar a resistência a drogas do câncer.”

A Dra. Irene Chong, autora sênior e consultora oncologista clínica e cientista clínica do The Royal Marsden NHS Foundation Trust, disse: “Como médica que trata câncer gástrico, estou ciente de que novas estratégias são urgentemente necessárias para pacientes com opções limitadas de tratamento. Nosso estudo mostra que os inibidores de ATR podem representar uma importante opção terapêutica para subgrupos de pacientes com câncer de intestino, e nosso trabalho identificou um novo mecanismo de resistência, que pode nos ajudar a entender como somos capazes de superar a resistência aos medicamentos. Isso pode levar a novas estratégias de tratamento no futuro. Gostaria de agradecer à minha colega de pós-doutorado Dra. Marta Llorca Cardenosa por trabalhar incansavelmente neste projeto, bem como aos nossos colaboradores que trabalharam ao lado.”

Ajudando a superar a resistência aos medicamentos

O professor Kristian Helin, diretor executivo do Instituto de Pesquisa do Câncer, em Londres, disse: “Os inibidores de ATR são agentes estimulantes para tratar diferentes tipos de câncer, mas, como a maioria dos medicamentos contra o câncer, estão associados a efeitos colaterais indesejados e, portanto, pode não ser possível outro problema é que os inibidores de ATR também podem parar de funcionar à medida que o câncer desenvolve resistência à droga.

“Ao identificar alterações genéticas que podem fazer com que os cânceres de estômago se tornem resistentes ao tratamento, este estudo pode abrir caminho para futuros testes que possam identificar pacientes que responderão melhor aos inibidores de ATR. Espero que essas descobertas levem a novas estratégias de tratamento para pacientes que podem superar ou prevenir resistência a droga.”

Dr. Sam Godfrey, líder de informações de pesquisa da Cancer Research UK, disse: “A resistência às drogas é um problema comum no tratamento do câncer, portanto, preveni-lo ou mesmo interrompê-lo pode nos permitir usar os tratamentos existentes contra o câncer de forma mais eficaz.

“É emocionante ver uma abordagem de precisão para superar a resistência em Câncer de estômago, que tem poucos tratamentos disponíveis para isso. Com novos tratamentos passando por testes clínicos, pesquisas como essa nos dão uma indicação importante de quais pacientes podem se beneficiar mais com novos medicamentos.”