Pesquisadores dão um passo importante para melhorar o tratamento da fibrose cística

Pesquisadores da Oregon State University e da Oregon Health & Science University deram um passo fundamental para melhorar e prolongar a vida dos pacientes com fibrose cística, que sofrem de obstrução crônica das vias aéreas e uma expectativa de vida drasticamente reduzida.

A equipe de cientistas e médicos projetou inaláveis nanopartículas lipídicas que pode efetivamente entregar RNA mensageiro aos pulmões, células pulmonares para fabricar a proteína que impede a doença.

As descobertas foram publicadas em ACS Nano.

A pesquisa foi liderada pelo estudioso de pós-doutorado Jeonghwan Kim e Gaurav Sahay, professor associado de ciências farmacêuticas na OSU College of Pharmacy que estuda nanopartículas lipídicas, ou LNPs, como um veículo de entrega de genes com foco em fibrose cística. Os lipídios são ácidos graxos e compostos orgânicos semelhantes, incluindo muitos óleos e ceras naturais, e nanopartículas são pequenos pedaços de material que variam em tamanho de um a 100 bilionésimos de metro.

A fibrose cística é um distúrbio genético progressivo que resulta em infecção pulmonar persistente e afeta 30.000 pessoas nos EUA, com cerca de 1.000 novos casos identificados a cada ano. Mais de três quartos dos pacientes são diagnosticados aos 2 anos de idade e, apesar dos avanços constantes no alívio das complicações, a expectativa de vida média ainda é de apenas 40 anos.

Um gene defeituoso – o regulador de condutância transmembrana da fibrose cística, ou CFTR – causa a doença, que é caracterizada por desidratação pulmonar e acúmulo de muco que bloqueia as vias aéreas.

Em 2018, Sahay e outros cientistas e clínicos da OSU e da Oregon Health & Science University demonstraram a prova de conceito para uma nova terapia: carregar RNA mensageiro CFTR quimicamente modificado em LNPs, abrindo a porta para medicina molecular que poderia ser inalado em casa.

As nanopartículas carregadas de mRNA fazem com que as células produzam corretamente uma proteína necessária para a regulação do cloreto e transporte de águaque é fundamental para a função respiratória saudável.

No estudo atual do modelo de camundongo, Sahay e colaboradores, incluindo Kelvin MacDonald, um médico da OHSU que trata pacientes com fibrose cística, projetaram e fabricaram nanopartículas com características especiais que lhes permitem transportar de forma mais eficaz sua carga molecular para as células pulmonares.

“As nanopartículas lipídicas foram bem sucedidas na entrega de mRNA em vacinas, mas uma terapia de mRNA baseada em inalação continuou a ser um desafio”, disse Sahay. “LNPs tendem a se separar tensão de cisalhamento durante a aerossolização, o que leva a uma entrega ineficaz.”

O que é necessário, ele explica, são LNPs resistentes o suficiente para resistir à nebulização e penetrar no muco pegajoso, mas manobráveis ​​o suficiente para executar um movimento chave uma vez dentro de uma célula – eles devem escapar de um compartimento conhecido como endossomo para o citosol, onde os genes entregues podem desempenhar a função pretendida.

Sahay foi coautor de um artigo em 2020 mostrando que LNPs com fitoesteróis – moléculas à base de plantas quimicamente semelhantes ao colesterol – eram dezenas a centenas de vezes melhores em realizar o escape endossomal; os fitoesteróis mudaram a forma das nanopartículas de esféricas para poliédricas e fizeram com que elas se movessem mais rapidamente.

No último estudo, os pesquisadores usaram o análogo do colesterol beta-sitosterol com um PEG (polietileno glicol) lipídios para enfrentar os desafios de durabilidade e manobrabilidade.

“Aumente as concentrações de PEG nos LNPs para melhor resistência ao cisalhamento e penetração no muco, e o β-sitosterol criou aquela forma poliédrica que facilita a fuga do endossomo”, disse Sahay. “Os LNPs inalados resultaram na produção localizada de proteínas no pulmão do camundongo sem toxicidade, seja nos pulmões ou sistemicamente, e a administração repetida levou à produção sustentada de proteínas nos pulmões”.