Sistema de entrega molecular em busca de câncer pode aumentar o medicamento de imunoterapia, segundo pesquisa

Pesquisadores da Universidade de Rhode Island e da Universidade de Yale demonstraram uma nova abordagem promissora para fornecer agentes de imunoterapia para combater o câncer.

A abordagem envolve amarrar um agente de imunoterapia chamado agonista STING a uma molécula de busca de ácido chamada pHLIP (peptídeo de inserção de pH baixo). As moléculas pHLIP têm como alvo a alta acidez dos tumores cancerígenos, entregando sua carga de imunoterapia diretamente aos células no tumor microambiente. Uma vez entregues, os agonistas STING envolvem o corpo resposta imune inata para combater o tumor.

Em um estudo publicado em Fronteiras da Oncologia, a equipe mostrou que apenas uma única dose da combinação de agonista pHLIP-STING erradicou tumores colorretais – mesmo tumores grandes e avançados – em camundongos. Os camundongos tratados também desenvolveram imunidade duradoura, permitindo que seus sistemas imunológicos reconheçam e combatam o câncer muito depois que os tumores iniciais desapareceram. Embora os pesquisadores alertem que os resultados em camundongos nem sempre se traduzem em humanos, as descobertas estabelecem as bases para um possível ensaio clínico testando a segurança e eficácia em Pacientes com câncer.

“Os agonistas STING são uma classe importante de imunomoduladores, mas a pesquisa mostrou claramente que eles geralmente não funcionam por conta própria e precisam ser direcionados de alguma forma”, disse Yana Reshetnyak, professora de física da URI e autora sênior. da nova pesquisa. “O que mostramos aqui é que, usando o pHLIP para atingir tumores por meio de sua acidez, podemos perseguir com sucesso uma variedade de diferentes tipos de células dentro do microambiente tumoral e alcançar efeitos terapêuticos sinérgicos e bastante dramáticos.”

Imunoterapia direcionada

A imunoterapia é uma abordagem emergente para combater o câncer. Para que o câncer sobreviva e se espalhe, os tumores precisam se esconder do sistema imunológico. Em alguns casos, eles fazem isso expressando proteínas que atuam como dispositivos de camuflagem imunológica – enganando o sistema imunológico a pensar células tumorais são células nativas normais. A imunoterapia visa desativar esses dispositivos de camuflagem.

Uma maneira de revelar tumores é através do uso de inibidores de checkpoint imunológico, drogas que têm eficácia comprovada no tratamento de uma variedade de cânceres. Mas essas drogas não funcionam em todos os tumores. Embora funcionem bem em tumores imunologicamente “quentes” com muita inflamação, eles são muito menos eficazes em tumores “frios” não inflamados. Os agonistas STING (Stimulator of InterferoN Gene) foram desenvolvidos como um meio de transformar tumores frios em quentes, tornando-os mais suscetíveis a uma resposta imune. Eles fazem isso fazendo com que as células liberem interferon, um tipo de proteína de bandeira vermelha que alerta o sistema imunológico para invasores estranhos.

A abordagem mostrou-se promissora no laboratório, mas a administração do agonista STING aos pacientes provou ser um desafio, diz Reshetnyak. Os compostos podem afetar células saudáveis, levando a efeitos colaterais significativos e apenas efeitos terapêuticos modestos.

Se houvesse uma maneira, no entanto, de direcionar os agonistas de STING especificamente para células tumorais – não apenas células cancerígenas, mas também células imunes inativas dentro de um tumor – isso poderia aumentar significativamente sua eficácia. É aí que entra o pHLIP.

PHLIP é um peptídeo (uma cadeia de aminoácidos) derivado da bacteriorrodopsina, uma proteína de membrana que permite que alguns organismos unicelulares convertam luz em energia. A pesquisa liderada por Donald Engelman em Yale mostrou que o pHLIP tem uma afinidade especial por ambientes ácidos.

“Quando o pHLIP encontra uma membrana celular com pH neutro, ele fica na superfície brevemente e depois se afasta”, disse Engelman, coautor deste novo estudo. “Mas se estiver em um ambiente ácido, o peptídeo se dobra em uma hélice, atravessa a membrana celular e permanece lá”.

Quando Reshetnyak ingressou no laboratório de Engelman como pesquisadora de pós-doutorado em 2003, ela teve a ideia de tentar usar essa hélice para procurar células cancerígenas. É bem conhecido que as células tumorais malignas tendem a ser altamente ácidas. Juntamente com Engelman e o colega físico da URI Oleg Andreev, Reshetnyak vem trabalhando há duas décadas para desenvolver o pHLIP como um mecanismo de entrega de busca de câncer.

A equipe mostrou que eles podem amarrar moléculas à parte do peptídeo pHLIP que entra na membrana celular. Essas moléculas de carga podem ser agentes de diagnóstico que ajudam os médicos a ver os tumores com mais clareza, toxinas que matam células cancerígenas ou imunomoduladores como o agonista STING. Como o pHLIP só entra nas células em ambientes altamente ácidos, eles podem atingir as células tumorais, deixando as células saudáveis ​​em paz.

Existem atualmente dois ensaios clínicos em andamento testando a segurança dos compostos pHLIP em pacientes com câncer. E a equipe continua procurando novas formas de usar o peptídeo. Neste novo estudo, os pesquisadores pretendiam descobrir se o pHLIP poderia atingir com sucesso moléculas imunoterapêuticas que fazem com que o sistema imunológico ataque tumores.

Tumores erradicados

Para testar se o direcionamento via pHLIP aumentaria a eficácia da atividade do agonista STING, os pesquisadores deram a 20 camundongos com pequenos tumores colorretais (100 milímetros cúbicos) uma única injeção do agonista pHLIP-STING. Em poucos dias, os tumores desapareceram completamente em 18 camundongos. A equipe também tratou 10 camundongos com tumores maiores (400 a 700 milímetros cúbicos) com uma única injeção. Sete desses camundongos viram a erradicação do tumor. Para comparação, 10 camundongos receberam injeções de agonista STING não direcionado. Os tumores permaneceram em todos os camundongos, apesar de uma modesta desaceleração do crescimento por um curto período de tempo.

O tratamento também parece ter estimulado a memória imunológica nos camundongos tratados. Quando as células cancerosas foram injetadas em camundongos que estavam livres de tumores por 60 dias, novos tumores não se desenvolveram nesses camundongos. Isso sugere que, uma vez que o sistema imunológico esteja preparado para atacar as células tumorais, ele continua a fazê-lo sem tratamento adicional.

As altas taxas de erradicação do tumor são encorajadoras, dizem os pesquisadores, mas o que também é encorajador é o fato de que o agonista pHLIP-STING parece estar visando vários tipos de células tumorais. Os tumores contêm mais do que apenas células cancerígenas. Muitos têm um estroma, uma espécie de revestimento de células não cancerosas que forma uma barreira física e química que protege o tumor do sistema imunológico humano. Ao estudar a estrutura do tumor nas horas seguintes à injeção do agonista pHLIP-STING, os pesquisadores encontraram uma diminuição acentuada nas células estromais.

“O estroma foi essencialmente destruído”, disse Reshetnyak. “O fato de estarmos modulando o comportamento da grande variedade de células do estroma tumoral, bem como o Câncer próprias células significa que estamos induzindo a sinalização de interferon sinergicamente em vários tipos de células e tratar todo o tumor. Essa é a vantagem de usar a acidez como nosso alvo: podemos ir atrás de todo o tumor em vez de apenas alguns tipos de células.”

Há mais trabalho pela frente antes que um tratamento com agonista de pHLIP-STING possa ser usado em humanos, dizem os pesquisadores, mas esses resultados preliminares são promissores. E como os tratamentos baseados em pHLIP já estão aprovados para ensaios clínicos, a equipe espera que eles possam avançar rapidamente.

A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 GM073857). Engelman, Reshetnyak e Andreev são fundadores da pHLIP, Inc. e possuem ações da empresa. A Universidade de Rhode Island e Yale apresentaram divulgação e tecnologia exclusivamente licenciada para a empresa pHLIP, Inc, que está comercializando a tecnologia pHLIP.