Treinar o sistema imunológico para ser tolerante

A hemofilia A é a forma grave mais comum de hemofilia. Afeta quase exclusivamente os homens. A doença geralmente pode ser bem tratada, mas não para todos os doentes. Um estudo da Universidade de Bonn elucidou agora um mecanismo importante que é crucial para tornar a terapia eficaz. Os resultados podem ajudar a adequar melhor o tratamento aos pacientes. Seu artigo foi publicado no Revista de Investigação Clínica.

Os pacientes com hemofilia A apresentam um defeito em uma proteína importante para a coagulação do sangue: o fator VIII. A maioria dos pacientes, portanto, recebe uma injeção intravenosa do fator de coagulação funcional a cada poucos dias como tratamento. Mas frequentemente, e especialmente no início do tratamento, o sistema imunológico reconhece o agente injetado como estranho ao corpo e o ataca. Esta é a complicação mais séria do tratamento da hemofilia porque o fator VIII não pode mais funcionar.

Nesses casos, a terapia de tolerância imunológica, que também foi desenvolvida no Hospital Universitário de Bonn (UKB) há mais de 40 anos, geralmente ajuda. Isso envolve injetar regularmente nos hemofílicos uma alta dose de fator VIII ao longo de vários meses. Assim, o sistema imunológico se acostuma com a proteína injetada e a tolera. Os mecanismos imunológicos subjacentes são desconhecidos.

“No entanto, isso nem sempre funciona”, explica o Prof. Dr. Johannes Oldenburg, Diretor do Instituto de Hematologia Experimental e Medicina de Transfusão do UKB. “Em cerca de 30% dos pacientes, a indução de tolerância não leva ao sucesso. Portanto, as defesas do seu próprio corpo continuam a atacar e destruir a proteína fator VIII, o que significa que o fator VIII não pode ser usado para tratamento. Queríamos saber o motivo disso. .”

Para isso, a equipe analisou dois tipos de células no sistema imunológico, células B e células T reguladoras. As células B reconhecem moléculas estranhas no corpo e produzem anticorpos contra elas, que desligam a função da molécula. Para o fator VIII, isso significa que ele não é mais eficaz no tratamento da hemofilia.

Freio no sistema imunológico

As células T reguladoras impedem uma resposta imune de ser muito forte ou durar muito tempo. Os pesquisadores descobriram agora um novo tipo entre eles que pode agir especificamente contra certas células B, em vez de apenas não especificamente contra todas as respostas imunes.

“Conseguimos mostrar que a terapia de imunotolerância resulta na geração de células T reguladoras que induzem exclusivamente células B contra o fator VIII a cometer suicídio”, diz a Dra. Janine Becker-Gotot do Instituto de Medicina Molecular e Imunologia Experimental (IMMEI) da UKB. “Essas células T têm um sensor que permite que elas reconheçam e se conectem às células B correspondentes. Além disso, elas têm a capacidade de apertar o botão de autodestruição na superfície das células B.”

Este botão é uma molécula chamada PD-1. Ao ativá-lo, ele inicia um programa na célula B que resulta em sua morte. Cada célula B ativa tem este botão. “Nossos experimentos nos permitiram pela primeira vez detectar células T reguladoras que podem ativar esse botão de autodestruição apenas em células B muito específicas, a fim de prevenir especificamente respostas imunes indesejadas”, explica o diretor do IMMEI, Prof. Dr. Christian Kurts.

Quanto mais botões PD-1 as células B contra o fator VIII carregam em sua superfície, mais fácil é para elas serem levadas ao suicídio pela terapia de tolerância imunológica. “A quantidade de PD-1 varia de pessoa para pessoa”, explica Becker-Gotot. “Se for muito baixo para começar, há uma boa chance de que muitas células B produtoras de inibidor sobrevivam e continuem a neutralizar o fator VIII injetado”.

Teste para mostrar em quem a terapia de imunotolerância é útil

Curiosamente, as células B também produzem mais PD-1 quando entram em contato com as células T reguladoras. “Agora podemos testar o quão forte é essa reação”, diz o pesquisador. “Se os níveis de PD-1 subirem logo após o início da terapia de tolerância imunológica e permanecerem altos, é um sinal claro de que o tratamento será bem-sucedido”. A equipe está desenvolvendo um Teste de sangue que pode ser usado para detectar se a terapia de tolerância imunológica está ou não funcionando em pacientes durante o tratamento prolongado.

“Nossas descobertas têm grande valor científico básico”, explica o Prof. Kurts, “e não apenas para a hemofilia, mas também para outras doenças congênitas onde as proteínas ausentes são substituídas terapeuticamente. A longo prazo, elas também podem ser usadas para desenvolver novos tratamentos. ”