Uma opção de tratamento além de esperar por um transplante

O fígado é conhecido por sua capacidade de regenerar. Ele pode se regenerar completamente mesmo depois que dois terços de sua massa foram removidos cirurgicamente. Mas danos causados ​​por medicamentos, abuso de álcool ou obesidade podem eventualmente fazer com que o fígado falhe. Atualmente, o único tratamento eficaz para a doença hepática terminal é transplantação.

No entanto, existe uma escassez de órgãos disponíveis para transplante. Os pacientes podem ter que esperar de 30 dias a mais de cinco anos para receber um fígado para transplante nos EUA Do mais de 11.600 pacientes na lista de espera para receber transplante de fígado em 2021, apenas pouco mais de 9.200 receberam um.

Mas e se, em vez do transplante de fígado, houvesse uma droga que pudesse ajudar o fígado a se regenerar?

Eu sou o diretor fundador da Centro de Pesquisa do Fígado de Pittsburgh e executar um laboratório estudando regeneração hepática e câncer. Na nossa pesquisa publicada recentementeminha equipe e eu descobrimos que ativar uma proteína específica com um novo medicamento pode ajudar a acelerar a regeneração e o reparo após lesão hepática grave ou remoção cirúrgica parcial em camundongos.

Atores-chave na regeneração do fígado

O fígado realiza mais de 500 funções chave em seu corpo, Incluindo produzindo proteínas que transportam gordura pelo corpo, convertendo o excesso de glicose em glicogênio para armazenamento e quebrando toxinas como amônia, entre outras.

As células hepáticas, ou hepatócitos, assumem essas muitas tarefas por meio de uma estratégia de dividir e conquistar, também chamada de zoneamento. Isso separa o fígado em três zonas com tarefas diferentes, e as células são direcionadas para realizar funções especializadas, ligando genes específicos ativo em cada zona. No entanto, exatamente o que controla a expressão desses genes tem sido pouco compreendido.

Nas últimas duas décadas, minha equipe e outros laboratórios identificaram um grupo de 19 proteínas chamado Wnts que desempenham um papel importante no controle da função e regeneração do fígado. Embora os pesquisadores saibam que as proteínas Wnt ajudam a ativar o processo de reparo em células hepáticas danificadas, quais realmente controlam o zoneamento e a regeneração, bem como sua localização exata no fígado, têm sido um mistério.

Para identificar essas proteínas e de onde elas vieram, minha equipe e eu usamos uma nova tecnologia chamada cartografia molecular para identificar quão forte e onde 100 genes da função hepática estão ativos. Nós achamos isso apenas dois dos 19 genes Wnt, Wnt2 e Wnt9b, estavam funcionalmente presentes no fígado. Também descobrimos que Wnt2 e Wnt9b estavam localizados nas células endoteliais que revestem o veias de sangue na zona 3 do fígado, uma área que desempenha um papel em várias funções metabólicas.

Para nossa surpresa, a eliminação desses dois genes Wnt resultou em todas as células hepáticas expressando apenas genes tipicamente limitados à zona 1, limitando significativamente a função geral do fígado. Esse achado sugere que células do fígado experimentam um impulso e um puxão contínuos na ativação de genes que podem modificar suas funções, e Wnt é o regulador mestre desse processo.

A eliminação dos dois genes Wnt das células endoteliais também interrompeu completamente a divisão celular do fígado e, portanto, a regeneração, após a remoção cirúrgica parcial do fígado.

Regeneração do fígado após overdose de Tylenol

Decidimos então testar se um novo medicamento pode ajudar a recuperar o zoneamento e a regeneração do fígado. Esta droga, um anticorpo chamado FL6.13, compartilha funções semelhantes com proteínas Wnt, incluindo a ativação regeneração do fígado.

Ao longo de dois dias, demos esse medicamento a camundongos geneticamente modificados para não terem Wnt2 e Wnt9b no fígado células endoteliais. Descobrimos que a droga foi capaz de recuperar quase completamente a divisão celular do fígado e as funções de reparo.

Por fim, queríamos testar o quão bem esse medicamento funcionou para reparar o fígado após a overdose de Tylenol. Tylenol, ou acetaminofeno, é um medicamento de venda livre comumente usado para tratar febre e dor. No entanto, uma overdose de Tylenol pode causar danos graves ao fígado. Sem atenção médica imediata, pode levar à insuficiência hepática e morte. Intoxicação por Tylenol é uma das causas mais comuns de lesão hepática grave que requer transplante de fígado nos EUA Apesar disso, atualmente há apenas um medicamento disponível para tratá-la, e só é capaz de prevenir danos ao fígado se tomado logo após a overdose.

Testamos nosso novo medicamento em camundongos com danos no fígado devido a doses tóxicas de Tylenol. Descobrimos que uma dose foi capaz de diminuir os biomarcadores de lesão hepática – proteínas que o fígado libera quando lesionado – no sangue e reduzir a morte do tecido hepático. Esses achados indicam que o reparo das células hepáticas e a regeneração tecidual estão ocorrendo.

Reduzindo a necessidade de transplante

Uma maneira de abordar transplante de fígado escassez é melhorar os tratamentos para doenças do fígado. Embora os medicamentos atuais possam efetivamente curar Hepatite C, uma infecção viral que causa inflamação do fígado, outras doenças do fígado não tiveram o mesmo progresso. Como há poucos tratamentos eficazes disponíveis para doenças como doença hepática gordurosa não alcoólica e doença hepática alcoólica, muitos pacientes pioram e acabam precisando de um transplante de fígado.

Minha equipe e eu acreditamos que melhorar a capacidade de reparo do fígado pode ajudar a contornar a necessidade de transplante. Estudo adicional de drogas que promovem o fígado regeneração pode ajudar a reduzir a carga de doenças hepáticas em todo o mundo.

Este artigo é republicado de A conversa sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.