A vitamina C pode ser a chave para melhorar a eficácia das terapias anticancerígenas derivadas de células dendríticas

Remodelação de metiloma de DNA de células dendríticas mediada por vitamina C. (A) Esquema que descreve a configuração experimental. Monócitos (MO) foram diferenciados em células dendríticas (DCs) usando GM-CSF e IL-4, na presença ou ausência de vitamina C (vitC). As amostras foram coletadas no dia 2, no meio da diferenciação, e no dia 7, incluindo DCs imaturas (iDCs) e DCs maduras (mDCs), expostas nos últimos 2 dias ao lipopolissacarídeo (LPS). (B) Diagramas de Venn de área proporcional comparando os conjuntos CpG desmetilados de MO-para-iDC versus MO-para-iDC_vitCe iDC-para-mDC versus iDC_vitC-para-mDC_vitC transições. (C) Análise de Componentes Principais (PCA) de posições metiladas diferencialmente (DMPs) comparando todos os grupos aos pares. O componente principal 1 e o componente principal 2 são representados nos eixos xey, respectivamente. Linhas sólidas e tracejadas representam as trajetórias em MO-iDC-mDC e MO-iDC_vitC-mDC_vitC diferenciação/maturação respectivamente, para tornar o enredo mais fácil de seguir. (D) Mapa de calor de metilação de DNA de DMPs comparando iDC a iDC_vitCe mDC para mDC_vitC (Δβ ≥ 0,3, FDR 10(FDR) é representado. (G) Gráfico de dispersão de bolhas do enriquecimento do motivo de ligação do fator de transcrição para M1 e M2 DMPs. O eixo x mostra a porcentagem de janelas contendo o motivo e o eixo y mostra a dobra enriquecimento do motivo sobre o fundo EPIC. As bolhas são coloridas de acordo com a família do fator de transcrição. FDR é indicado pelo tamanho da bolha. Crédito: Pesquisa de Ácidos Nucleicos (2022). DOI: 10.1093/nar/gkac941

Pesquisadores do Laboratório de Epigenética e Doenças Imunológicas do Josep Carreras Leukemia Research Institute mostraram recentemente que a vitamina C melhora as propriedades imunogênicas das células dendríticas in vitro.

Os resultados da equipe, recentemente publicados em Pesquisa de Ácidos Nucleicosmostram que tratar o células com Vitamina C leva a uma ativação mais consistente de genes envolvidos na resposta imune, principalmente através da desmetilação do DNA, uma espécie de reprogramação epigenética. Esta descoberta pode ser útil para gerar terapias baseadas em células dendríticas mais potentes no futuro.

Desde o início das terapias com células anticancerígenas, que usam células vivas para encontrar e eliminar tumores, muitos tipos de células imunes têm sido usados. As terapias celulares mais conhecidas usam linfócitos, como nas terapias CAR-T de grande sucesso.

Recentemente, células dendríticas têm atraído a atenção dos cientistas, devido à sua capacidade de captar e apresentar antígenos (pequenas partes de um patógeno ou de uma célula cancerosa) aos linfócitos T e induzir uma potente ativação imunológica específica do antígeno. A este respeito, o carregamento de células dendríticas com antígenos específicos para criar memória imunológica constitui as chamadas vacinas DC.

Para estudar as células dendríticas em laboratório, os pesquisadores as diferenciam dos monócitos (também uma célula imune) usando um tipo específico de sinalização molecular. Essa diferenciação é realizada por meio de um conjunto complexo de processos de ativação gênica no núcleo, principalmente devido à atividade da maquinaria de remodelação da cromatina liderada pela família TET de demetilases, proteínas que atuam sobre as marcas epigenéticas do DNA.

A vitamina C era conhecida por interagir com várias proteínas TET para aumentar sua atividade, mas o mecanismo específico ainda era pouco compreendido em células humanas. No Pesquisa de Ácidos Nucleicos No estudo, uma equipe liderada pelo Dr. Esteban Ballestar levantou a hipótese de que o tratamento de monócitos in vitro durante o processo de diferenciação de células dendríticas ajudaria as células resultantes a serem mais maduras e ativas.

Os resultados obtidos por Octavio Morante-Palacios, primeiro autor da publicação, José Luis Sardina (também do Josep Carreras Leukemia Research Institute) e Eva Martínez-Cáceres, chefe de imunologia do Germans Trias i Pujol Research Institute, mostram que a vitamina C O tratamento desencadeia uma extensa desmetilação nos sítios de ligação de NF-kB/p65 em comparação com células não tratadas, promovendo a atividade de genes envolvidos na apresentação de antígenos e resposta imune ativação. A vitamina C também aumenta a comunicação das células dendríticas resultantes com outros componentes do sistema imunológico e estimula a proliferação de células T antígeno-específicas.

Além disso, os pesquisadores provaram que as células dendríticas estimuladas pela vitamina C carregadas com antígenos específicos do vírus SARS-CoV-2 ativaram de forma mais eficiente as células T in vitro do que as células não tratadas, mostrando a superioridade das vacinas DC tratadas com vitamina C.

No geral, essas novas descobertas suportam a hipótese de que o tratamento de células dendríticas derivadas de monócitos com vitamina C pode ajudar a gerar vacinas DC com maior desempenho. Depois de consolidar esses resultados em modelos pré-clínicos, e esperançosamente em testes clínicosuma nova geração de terapias celulares baseadas em células dendríticas poderia ser utilizada na clínica para combater o câncer de forma mais eficiente.