Cientistas exploram uma ligação entre doença infantil letal e declínio muscular relacionado à idade

A adoção de algumas das estratégias por trás do tratamento bem-sucedido da atrofia muscular espinhal pode permitir o desenvolvimento de terapias para conter o declínio muscular que acompanha o envelhecimento, sugere uma nova pesquisa.

No centro de ambos os distúrbios está a proteína do neurônio motor de sobrevivência, que está presente em todo o corpo e é importante para manter as células do neurônio motor vivas e enviar sinais adequados do sistema nervoso central para os músculos. UMA Mutação de Gene levando a níveis reduzidos desta proteína causa atrofia muscular espinhal (SMA), e a terapia gênica está entre as três terapêuticas SMA disponíveis clinicamente. As primeiras crianças a receber a terapia genética têm agora 6 anos.

Com base no que anos de pesquisa da SMA mostraram sobre a importância da proteína do neurônio motor de sobrevivência para a integridade neuromuscular, os cientistas da Ohio State University estão explorando as ligações entre a proteína e a sarcopenia, a perda relacionada à idade de massa e força muscular esquelética.

Seu novo estudo em camundongos sugere um papel claro para a proteína do neurônio motor de sobrevivência (SMN) e o declínio muscular com o envelhecimento: os níveis da proteína na medula espinhal e neurônios motores de camundongos de idade avançada foram 22% e 55% menores, respectivamente, do que os níveis em camundongos de meia-idade, e essas quedas de proteína foram acompanhadas por função muscular reduzida.

“Descobrimos que a proteína SMN e o envelhecimento estão relacionados – há um declínio na proteína com a idade e se correlaciona com um declínio na função neuromuscular”, disse a primeira autora Maria Balch, pós-doutoranda em neurociência na Faculdade de Medicina do estado de Ohio. “Com base no que sabemos sobre SMA e terapêutica, temos experiência em direcionar a proteína SMN – e é possível que isso seja algo no futuro que possa ser aplicado ao declínio neuromuscular induzido pela idade”.

O pôster da pesquisa foi apresentado hoje (terça-feira, 15 de novembro de 2022) no Neuroscience 2022, o encontro anual da Society for Neuroscience.

Dois genes, SMN1 e SMN2, estão envolvidos na produção da proteína do neurônio motor de sobrevivência. SMN1 faz a maior parte do trabalho para produzir a proteína completa e é vital para a sobrevivência e função do neurônio motor. O SMN2, que produz principalmente uma forma truncada, contribui minimamente para a produção de proteínas completas e pode ser considerado um assistente – a presença de mais cópias do gene SMN2 está associada a formas mais brandas de SMA.

A equipe do estado de Ohio descobriu que camundongos modificados para expressar níveis de proteína SMN acima do normal tinham mais resiliência neuromuscular geral e se recuperavam mais rapidamente de lesões nervosas.

“Isso levantou algumas questões”, disse o autor sênior do estado de Ohio, Arthur Burghes, professor de química biológica e farmacologia e genética molecular que desenvolveu o modelo de mouse que avançou na pesquisa de SMA. “Pessoas diferentes ficam com quantidades diferentes de fraqueza com a idade. Por que algumas pessoas são completamente resistentes a isso e outras pessoas são mais suscetíveis?

“Com o envelhecimento e a sarcopenia, há uma chance maior de lesões devido a quedas. Portanto, é um problema importante.”

Embora os pesquisadores especulem que uma combinação de genética e comportamento está em jogo, há uma chance, com base no que eles descobriram até agora, de que o problema possa ser resolvido persuadindo o corpo envelhecido a produzir mais proteína SMN.

Este novo estudo comparou uma série de medidas em camundongos separados por três faixas etárias: 6-10 meses, 21 meses e 27 meses, aproximadamente equivalente em anos humanos a 35-50, 55 e mais de 70.

Além de observar a diminuição natural dos níveis de proteína na medula espinhal e nos neurônios motores com o avanço da idade, os pesquisadores detectaram outras tendências nos camundongos mais velhos: reduções no número de unidades motoras, ou neurônios motores mais as células musculares que estimulam, bem como como um declínio na função dos músculos que respondem à estimulação nervosa.

Em termos de possíveis abordagens de tratamento, o vírus mediado terapia de genes atualmente na clínica para bebês com SMA não é uma solução provável devido à grande quantidade de vírus que seria necessária para um adulto. A equipe está explorando outras maneiras de aumentar a produção de SMN.

“Sabemos que no campo da SMA que visar um aumento na proteína SMN pode ser abordado de diferentes direções. Se pudermos determinar que este é um alvo terapêutico viável no envelhecimento, há muitas pesquisas nas quais podemos nos apoiar para ajudar a direcionar a direção de terapias relacionadas à idade”, disse Balch.

O principal investigador principal foi W. David Arnold, que agora está na Universidade de Missouri. Os co-autores incluem Prameela Bobbili, Hallie Harris, Rochelle Rodrigo, Deepti Chugh, Chitra Iyer e Anton Blatnik do estado de Ohio; e Florence Roussel e Annalisa Hartlaub do Nationwide Children’s Hospital.