Desenvolvendo uma nova e promissora terapia contra o câncer baseada em células assassinas naturais

Os inibidores do ponto de verificação imunológico, como Keytruda e Opdivo, atuam liberando as células T do sistema imunológico para atacar as células tumorais. Sua introdução há uma década marcou um grande avanço na terapia do câncer, mas apenas 10% a 30% dos pacientes tratados apresentam melhora a longo prazo. Em artigo publicado hoje no Jornal de Investigação Clínica (JCI), cientistas do Albert Einstein College of Medicine descrevem descobertas que podem reforçar a eficácia da terapia de ponto de controle imunológico.

Em vez de reunir células T contra o câncer, a equipe de pesquisa de Einstein usou diferentes células imunes conhecidas como células assassinas naturais (NK) – com resultados dramáticos.

“Acreditamos que a nova imunoterapia que desenvolvemos tem grande potencial para se transformar em testes clínicos envolvendo vários tipos de câncer”, disse o líder do estudo Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., Louis Goldstein Swan Chair em Pesquisa do Câncer e professor de microbiologia e imunologia, oncologia, urologia e medicina no Einstein e membro do Programa de Terapêutica do Câncer do Montefiore Einstein Cancer Center.

Diferenciando o amigo do inimigo

As superfícies das células imunes são repletas de receptores conhecidos como proteínas “checkpoint”, que impedem que as células imunes se desviem além de seus alvos habituais (células infectadas por patógenos e células cancerosas). Quando os receptores do ponto de verificação nas células imunes se ligam às proteínas expressas pelas próprias células normais do corpo, a interação freia um possível ataque às células imunes. Diabolicamente, a maioria dos tipos de células cancerígenas expressa proteínas que se ligam a proteínas de ponto de verificaçãoenganando as células imunológicas para que se afastem e não ataquem o tumor.

Os inibidores do ponto de verificação imunológico são anticorpos monoclonais projetados para interromper as interações das células imunes/cancerígenas, bloqueando as proteínas tumorais ou os receptores das células imunes que se ligam às proteínas tumorais. Sem freios para impedi-los, as células imunológicas podem atacar e destruir as células cancerígenas.

Novo foco em células assassinas naturais

A eficácia limitada dos inibidores de checkpoint levou o Dr. Zang e outros cientistas a examinar as vias de checkpoint envolvendo células NK, que – como as células T – desempenham papéis importantes na eliminação de células indesejadas. Uma proteína de células cancerígenas chamada PVR logo capturou sua atenção. “Percebemos que o PVR pode ser uma proteína muito importante que os cânceres humanos usam para impedir o ataque do sistema imunológico”, disse o Dr. Zang.

A proteína PVR geralmente está ausente ou muito escassa em tecidos normais, mas é encontrada em abundância em muitos tipos de tumores, incluindo câncer colorretal, ovariano, pulmonar, esofágico, de cabeça e pescoço, estômago e pâncreas, bem como leucemia mieloide e melanoma.

Além disso, os PVRs parecem inibir a atividade das células T e NK ao se ligarem a uma proteína de ponto de verificação chamada TIGIT – levando a esforços para interromper a via TIGIT/PVR usando anticorpos monoclonais feita contra a TIGIT. Mais de 100 ensaios clínicos direcionados ao TIGIT estão em andamento em todo o mundo. No entanto, vários estudos clínicos incluindo dois grandes ensaios clínicos de fase 3 falharam recentemente em melhorar os resultados do câncer.

Reconhecendo o papel de um novo receptor

Enquanto isso, descobriu-se que a proteína PVR da célula cancerígena tem outro “parceiro de ligação” nas células NK: KIR2DL5. “Nós levantamos a hipótese de que o PVR suprime a atividade das células NK não pela ligação com o TIGIT, mas pela ligação com o KIR2DL5 recentemente reconhecido”, disse o Dr. Zang. Para descobrir, ele e seus colegas sintetizaram um anticorpo monoclonal direcionado ao KIR2DL5 e realizaram experimentos in vitro e in vivo usando o anticorpo.

Em seus JCI No artigo, o Dr. Zang e seus colegas demonstraram que o KIR2DL5 é um receptor de checkpoint de ocorrência comum na superfície das células NK humanas, que as proteínas do câncer PVR usam para suprimir o ataque imunológico.

Em estudos envolvendo modelos animais humanizados de vários tipos de câncer humano, os pesquisadores mostraram que seu anticorpo monoclonal contra KIR2DL5 – bloqueando a via KIR2DL5/PVR – permitia que as células NK atacassem vigorosamente e reduzissem tumores humanos e prolongassem a sobrevivência animal (veja a ilustração a seguir). . “Esses achados pré-clínicos aumentam nossas esperanças de que direcionar o caminho KIR2DL5/PVR foi uma boa idéia e que o anticorpo monoclonal que desenvolvemos pode ser uma imunoterapia eficaz”, disse o Dr. Zang.

Einstein apresentou um pedido de patente para o ponto de verificação imunológico KIR2DL5/PVR, incluindo drogas de anticorpos e está interessado em uma parceria para desenvolver e comercializar ainda mais a tecnologia. Dr. Zang já desenvolveu e patenteou mais de 10 inibidores de checkpoint imunológico.

Um desses inibidores está sendo testado na China em ensaios clínicos de fase 2 envolvendo várias centenas de pacientes com câncer sólido avançado (câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de nasofaringe, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, linfoma) ou recorrente /cânceres sanguíneos refratários (leucemia mielóide aguda, síndromes mielodisplásicas). Outro do Dr. Zang inibidores de checkpoint imunológico serão avaliados a partir do próximo ano em ensaios clínicos de câncer nos Estados Unidos.