Neurocientistas descobrem um novo candidato a medicamento para o tratamento da epilepsia

O tratamento com D4 diminui a proliferação e ativação de astrócitos em duas regiões diferentes do cérebro. A pilocarpina foi injetada nos camundongos por via intraperitoneal para induzir convulsões. Sete dias após as convulsões induzidas pela pilocarpina, os pesquisadores observaram uma elevação crônica no número de astrócitos (marcados pela coloração GFAP em vermelho; todos os núcleos celulares marcados pela coloração DAPI em azul). Uma única injeção do novo antagonista hemicanal D4 antes ou depois das convulsões induzidas reduziu significativamente a proliferação de astrócitos, reduzindo assim a neuroinflamação. Crédito: Anais da Academia Nacional de Ciências (2022). DOI: 10.1073/pnas.2213162119

A epilepsia do lobo temporal (ELT) é um dos tipos mais comuns de epilepsia em todo o mundo. Embora medicamentos sintomáticos estejam disponíveis, um terço dos pacientes com ELT permanece sem resposta ao tratamento atual, portanto, novos alvos de medicamentos são extremamente necessários. Uma equipe de pesquisa co-liderada por um neurocientista da City University of Hong Kong (CityU) identificou e desenvolveu recentemente um novo candidato a medicamento com potencial para tratar efetivamente a ELT, suprimindo a neuroinflamação.

A epilepsia é um dos distúrbios cerebrais crônicos mais prevalentes e é caracterizada por convulsões recorrentes e espontâneas. A maioria das drogas antiepilépticas atualmente disponíveis tem como alvo neurônios e sinapses no cérebro. Eles são eficazes na mudança circuitos neurais e sinapses, mas esse tratamento ignora outra patologia importante: a neuroinflamação.

A neuroinflamação é causada pelo funcionamento anormal de células gliais reativas, como astrócitos e micróglia, causando uma reação imune no cérebro. Evidências acumuladas apontam para um papel fundamental das junções comunicantes baseadas em conexina e hemicanais em células gliais cerebrais em ELT. Um hemicanal é um canal ou via formada pela montagem de seis proteínas, que permite pequenas moléculas como o glutamato a ser liberado dos astrócitos e microglia para o espaço extracelular. Uma junção comunicante é formada quando os hemicanais de duas células adjacentes se acoplam.

Mas inibir as junções comunicantes e os hemicanais pode levar a efeitos colaterais indesejáveis, porque os primeiros coordenam as funções fisiológicas dos conjuntos celulares. Portanto, os cientistas precisam encontrar uma maneira de bloquear apenas os hemicanais da conexina para reduzir efetivamente a neuroinflamação com menos efeitos colaterais.

Uma equipe de pesquisa co-liderada pelo Dr. Geoffrey Lau Chun-yue, professor assistente do Departamento de Neurociência da CityU, identificou uma nova e pequena molécula orgânica chamada D4, que bloqueia seletivamente os hemicanais da conexina, mas não as junções comunicantes. A equipe investigou seu efeito no tratamento de ELT usando um modelo de rato. As descobertas sugerem que o D4 suprime fortemente a neuroinflamação induzida por ELT, reduz as convulsões de ELT e aumenta a taxa de sobrevivência do animal.

Os resultados foram publicados na revista científica internacional Anais da Academia Nacional de Ciências (PNAS) sob o título “Inibição de hemicanais de conexina alivia neuroinflamação e hiperexcitabilidade em epilepsia do lobo temporal“.

Nova droga D4 suprime a neuroinflamação

“Estes são resultados muito empolgantes e encorajadores para a pesquisa translacional em epilepsia“, disse o Dr. Lau. “Encontramos um novo candidato a medicamento muito promissor para o tratamento da epilepsia que funciona por meio de um novo mecanismo – bloqueando os hemicanais da conexina. Nossas descobertas também destacam o importante envolvimento da neuroinflamação em distúrbios neurológicos, como a epilepsia”.

A nova droga, D4, tem como alvo uma nova classe de canais iônicos, os hemicanais de conexina nas células gliais. As células gliais incluem astrócitos e micróglia e são importantes para modular a neurotransmissão. O excesso de glutamato e outras moléculas podem vazar da glia reativa via hemicanais para o ambiente extracelular, alterando as sinapses, aumentando a neuroinflamação e exacerbando as convulsões. Ao bloquear especificamente os hemicanais de conexina usando D4, a equipe do Dr. Lau pode atingir diretamente a neuroinflamação causada por astrócitos e micróglia.

A pesquisa adotou o modelo de epilepsia da pilocarpina em camundongos, um modelo bem conhecido por produzir fenótipos que se assemelham à ELT humana. A pilocarpina foi injetada em camundongos por via intraperitoneal para induzir convulsões. A administração de uma dose de D4 por via oral antes de induzir convulsões reduziu efetivamente a neuroinflamação e alterou a inibição sináptica, o que aumentou a taxa de sobrevivência do animal. Para o tratamento após convulsões induzidas, uma única dose de D4 teve um efeito prolongado na supressão da ativação de astrócitos e micróglia. Isso sugere que o D4 alivia fortemente a neuroinflamação e tem um efeito de longo prazo.

Uma única dose oferece benefícios a longo prazo

Os resultados do pré e pós-tratamento indicam que o direcionamento dos hemicanais de conexina por D4 é uma estratégia eficaz e promissora para o tratamento da epilepsia na qual a neuroinflamação desempenha um papel crítico. A droga pode ser tomada por via oral para entrar efetivamente no cérebro do camundongo para reduzir os efeitos nocivos do neuroinflamação. Uma única dose fornece forte proteção contra convulsões futuras.

“Esperamos que isso resulte em novas e melhores opções de tratamento para pacientes epilépticos”, disse o Dr. Lau. A equipe continuará trabalhando nos mecanismos astrocíticos da epilepsia e identificando novos alvos terapêuticos.