Novo estudo oferece informações sobre o desenvolvimento de câncer de mama humano triplo negativo
A perda de LATS1/2 em células mamárias luminais induz carcinomas mamários exibindo plasticidade luminal-basal. uma, b Coloração por imunofluorescência (IF) de uma fosfo-LATS1/2 (Thr1079/1041) ou b YAP/TAZ junto com K8 e K14 em ductos mamários de camundongos de controle (barra de escala, 10 µM). c Diagrama do modelo de mouse usado para excluir LATS1/2 condicionalmente em K8+ células epiteliais mamárias luminais juntamente com coloração H&E de controle e Lats1/2f/f;lsl-EYFP;K8CreERT2 glândulas mamárias (barra de escala, 200 µM). d Coloração IF de K8, K14 e EYFP no controle e Lats1/2f/f;lsl-EYFP;Glândulas mamárias K8CreERT2 após tratamento com tamoxifeno (barra de escala 50 µM nas duas colunas da esquerda e 20 µM nas três colunas da direita). e Quantificação da intensidade K14/área YFP em ductos mamários de lsl-EYFP;K8CreERT2 (CTL) e Lats1/2f/f;lsl-EYFP;K8CreERT2 (L1/2-KO) camundongos (n= 5 imagens de 2 camundongos CTL, n= 9 imagens de 2 camundongos L1/2-KO. Duas caudas não pareadas t-teste, os dados são mostrados como média ± SEM). f Perfil de citometria de fluxo para expressão de Sca1 em células epiteliais mamárias CTL e L1/2-KO (n = 4 CTL, n= 3 L1/2-KO. Duas caudas não pareadas t -teste, os dados são mostrados como média ± SEM). g Morfologia de organoides cultivados de controle e LATS1/2f/f camundongos infectados com AdK8-nls-Cre (barra de escala, 50 µM). h Expressão de RNA de marcadores luminais e basais/células-tronco selecionados no controle e LATS1/2f/f organoides infectados com AdK8-nls-Cre (n= 4. Bicaudal não pareado t-testes. Os dados são apresentados como média ± SEM). eu Imagem ao vivo IVIS de um tumor primário (seta vermelha) formado na glândula mamária de um LATS1/2f/f; Camundongo lsl-EYFP aproximadamente 14 meses após a injeção intraductal com AdK8-nls-Cre em comparação com um camundongo controle não injetado. j Imagem IVIS do sinal EYFP de um tumor primário representativo (topo) e metástases pulmonares (parte inferior) formadas em um LATS1/2f/f; Camundongo lsl-EYFP aproximadamente 11 meses após a injeção intraductal com AdK8-nls-Cre em comparação com órgãos de um camundongo controle não injetado. k, eu IF coloração de k K8, K14 e tdTomato ou eu Vimentina e tdTomato em um tumor primário formado em um LATS1/2f/f; Camundongo lsl-tdTomato aproximadamente 13 meses após a injeção intraductal com AdK8-nls-Cre (n= 2 tumores) (Barras de escala, 500 µM em imagens de baixa ampliação à esquerda e 200 µM em imagens de alta ampliação de regiões contornadas por linhas pontilhadas brancas à direita). Os dados de origem são fornecidos como um arquivo de dados de origem. Crédito: Natureza Comunicações(2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34864-8
Os cânceres de mama basais, também conhecidos como cânceres triplo-negativos, são um subtipo de câncer de mama agressivo com poucas opções de tratamento. As células de origem dos subtipos luminais (células que revestem a superfície do ducto mamário) e basais de câncer de mama não são totalmente compreendidas, mas estudos sugerem que cânceres basais podem surgir de células epiteliais luminais.
Em um novo estudo, pesquisadores da Escola de Medicina Chobanian e Avedisian da Universidade de Boston demonstraram que o controle adequado de uma via celular conhecida como via Hippo previne o desenvolvimento de câncer de mama triplo negativo.
“Descobrimos que quando esta via é desregulada ou prejudicada, células epiteliais luminais no glândula mamária transitam rapidamente para um estado semelhante ao basal e se desenvolvem em carcinomas triplo negativos”, explicou o autor correspondente Bob Varelas, Ph.D., professor associado de bioquímica.
em um modelo experimental, os pesquisadores deletaram condicionalmente os genes Lats1 e Lats2, dois componentes da via Hippo, no epitélio luminal das glândulas mamárias. Quando esses genes foram excluídos, os modelos desenvolveram rapidamente carcinomas mamários basais semelhantes aos cânceres de mama humanos basais. Eles descobriram que o desenvolvimento desses carcinomas dependia da atividade das proteínas efetoras da via Hippo, YAP e TAZ, e que a deleção dessas duas proteínas reverteu o desenvolvimento do carcinoma em seu modelo.
De acordo com os pesquisadores, a assinatura de expressão gênica identificada em tumores com exclusão de Lats1/2 pode ser usada para identificar características agressivas associadas a cânceres de mama triplo negativo. Como os cânceres de mama basais são notoriamente difíceis de tratar, Varelas espera que essas descobertas possam ser aproveitadas para ajudar a orientar novas direções para um melhor tratamento e melhores resultados para os pacientes. “Uma melhor compreensão dos mecanismos celulares que levam ao desenvolvimento desses cânceres é essencial para identificar novas opções terapêuticas”, disse ele.
Essas descobertas aparecem online na revista Natureza Comunicações.
Joseph G. Kern et al, A inativação de LATS1/2 impulsiona a plasticidade luminal-basal para iniciar carcinomas mamários basais, Natureza Comunicações(2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34864-8
Fornecido por
Escola de Medicina da Universidade de Boston
Citação: Novo estudo oferece informações sobre o desenvolvimento de câncer de mama humano triplo negativo (2022, 28 de novembro) recuperado em 29 de novembro de 2022 em https://medicalxpress.com/news/2022-11-insight-human-triple-negative-breast.html
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