Os tumores do sarcoma de Ewing podem ser divididos em dois grupos para tratamento direcionado

A. Imagens de campo claro de células CCH1 e CCH2 B. Células CCH1 e CCH2 coradas com anticorpo para CD99 (verde) e DAPI (azul) C. Western blots em lisados ​​de células CCH1 e CCH2 sondados com os anticorpos indicados, confirmando diferenças em EphA2 fosforilação entre CCH1 e CCH2. D. Imagiologia de imunofluorescência de células CCH1 e CCH2 coradas com IGF1R em jejum, tratadas com IGF1 ou tratadas com Linsitinib durante 2 horas. Os canais individuais são mostrados abaixo das imagens mescladas. O IGF1R nuclear nas células CCH1 não altera a localização com nenhum dos tratamentos. O tratamento com IGF1 induz uma leve internalização de IGF1R em células CCH2 e isso é inibido por Linsitinib. Crédito: Pesquisa Clínica do Câncer (2022). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2587

O sarcoma de Ewing é uma forma de crescimento rápido de câncer de ossos e tecidos moles que atinge cerca de 200 crianças e adultos jovens por ano nos Estados Unidos.

Detectado precocemente, antes que os tumores se espalhem, a taxa de sobrevivência de cinco anos para esse câncer chega a 70-80%. No entanto, mais de 25% dos pacientes com doença inicialmente localizada e uma porcentagem muito maior de pacientes com doença inicialmente metastática apresentam recidiva. Os tratamentos provaram ser muito menos eficazes contra a doença metastática ou recidivante.

Agora, um estudo liderado por especialistas do Cincinnati Children’s ajuda a revelar por que os resultados do tratamento podem variar entre os pacientes e até mesmo no mesmo paciente ao longo da doença. Descobertas detalhadas foram publicadas em Pesquisa Clínica do Câncer.

A equipe de pesquisa, liderada pelo autor correspondente Rashmi Hegde, Ph.D., Divisão de Biologia do Desenvolvimento, relata a descoberta de dois subgrupos de sarcoma de Ewing que respondem de maneira diferente a terapia medicamentosa. A equipe também mostra que ambos tumor grupos podem ocorrer na mesma pessoa à medida que a doença progride, sugerindo que biópsias repetidas podem ser necessárias ao longo do tempo para garantir o direcionamento mais preciso do tratamento.

A localização do receptor é importante

O rápido crescimento celular em muitos tipos de câncer depende fortemente da via de sinalização celular do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R). Mas no sarcoma de Ewing, os tumores respondem de maneira diferente às drogas destinadas a bloquear essa via, dependendo se os receptores estão localizados na célula cancerígena ou sobre ela.

Em um grupo de tumores, a equipe do Cincinnati Children’s encontrou esses receptores críticos concentrados nos núcleos das células tumorais, onde o IGF-1R promovia a tolerância ao dano do DNA e tornava o células tumorais menos vulneráveis ​​ao tratamento. Mas em outro grupo, os receptores estavam localizados principalmente nas membranas celulares externas, o tumor células estavam sob altos níveis de estresse de replicação e eram mais suscetíveis ao tratamento com o composto experimental Linsitinib.

Em estudos com camundongos e em testes de laboratório envolvendo células humanas, a equipe encontrou uma maneira de encolher os tumores com IGF-1R nuclear. Foi necessária uma combinação de Linsitinib e outra droga experimental chamada AZD1775. Essa segunda droga, parte de uma classe de drogas conhecidas como inibidores de checkpoint, interrompe a função da proteína WEE1, que ajuda a regular o tempo da divisão celular.

“Embora a abordagem de tratamento combinado tenha diminuído os tumores de ambos os grupos de tumores do sarcoma de Ewing, o custo mais alto e o potencial para efeitos colaterais com terapias combinadas sugerem que a abordagem de dois medicamentos pode ser de maior benefício para pacientes com tumores contendo IGF-1R nuclear”, diz Hegde.

Próximo passo: Refinar biomarcadores

Usando a tecnologia atual, as equipes de atendimento podem realizar várias biópsias durante o tratamento da doença para determinar o melhor curso de tratamento. Mas as biópsias podem ser dolorosas e apresentar riscos. Métodos de teste menos invasivos seriam preferidos.

“Isso significa que mais pesquisas são necessárias para estabelecer biomarcadores que podem ser coletados do sangue ou de outras formas menos invasivas e ainda distinguir com precisão entre essas classes de tumores do sarcoma de Ewing”, diz Hegde.