Pesquisadores identificam um novo alvo promissor de drogas para câncer de fígado raro

Como um câncer de fígado raro e letal que prejudica desproporcionalmente adultos jovens, o carcinoma fibrolamelar é quase incurável. A cirurgia pode remover o tumor, mas nenhuma terapia existente é capaz de controlar o câncer quando ele começa a se espalhar por todo o corpo.

Agora, um novo estudo demonstra que os tumores fibrolamelares precisam de uma mutação específica para prosperar e que impedir o oncogene mutado reduz o crescimento do tumor em camundongos. As descobertas, publicadas em Pesquisa clínica do câncerdestacam um alvo promissor de drogas para uma doença intratável e podem levar a novas terapias.

“Esta mutação não apenas inicia o tumor, mas o leva adiante – o tumor é essencialmente viciado nele”, diz Christoph Neumayer, primeiro autor do estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Sanford M. Simon na Universidade Rockefeller. “Encontramos o alvo de drogas perfeito.”

Lutando com oncogenes

O estudo atual baseia-se no trabalho que começou logo após a filha de Simon, Elana, ter sido diagnosticada com carcinoma fibrolamelar aos 12 anos. Em 2014, o jovem Simon colaborou com seu pai para sequenciar genomas de tumores fibrolamelares de 15 pacientes. Uma mutação, comum a cada um dos pacientes, se destacou. “Os genomas eram extremamente limpos com uma exceção – uma mutação que fundiu dois genes, conhecido como oncogene de fusão”, diz Sanford Simon.

Simon e seus colegas mais tarde projetaram esse oncogene de fusão em camundongos e demonstraram que isso poderia levar ao crescimento do tumor. “O tumor em camundongos parecia exatamente com o tumor em humanos”, diz Simon. “Em 2017, sabíamos que esse gene de fusão era tudo o que precisávamos para desencadear o câncer”.

Mas se o gene de fusão seria um bom alvo de drogas ainda não está claro. Um problema era que esse oncogene em particular é o que os desenvolvedores de medicamentos costumam chamar de “invencível”. O DNA do oncogene é ligeiramente diferente em cada paciente, enquanto a proteína produzida pelo DNA, que é a mesma em todos os pacientes, é muito semelhante à proteína saudável. Simplificando, uma terapia voltada para o DNA do oncogene erraria o alvo, enquanto uma voltada para a proteína prejudicaria todo o corpo.

Neumayer esperava contornar isso visando o mRNA do oncogene, um intermediário entre o DNA e a proteína. O mRNA é similarmente anormal em todos os pacientes, mas diferente o suficiente do mRNA saudável para que um medicamento possa atingi-lo sem causar danos colaterais.

Ainda assim, as preocupações persistentes permaneceram. E se o laboratório desenvolvesse uma terapia para atingir o mRNA, apenas para descobrir que um tumor em andamento poderia continuar a crescer sem o oncogene? Esse mesmo problema havia atrapalhado as tentativas anteriores de tratar cânceres de pulmão e cólon associados ao oncogene KRAS. Depois de bloquear o oncogene, os pesquisadores ficaram consternados ao descobrir que mesmo os tumores dependentes de KRAS podem simplesmente evoluir para crescer sem ele.

“Só porque um oncogene inicia um tumor não significa que o oncogene é um bom alvo de drogas, ou necessário para o crescimento do tumor”, diz Neumayer. “Precisávamos primeiro descobrir se as células tumorais fibrolamelares morreriam se removêssemos o oncogene – ou apenas sofreriam mutação e escapariam”.

Em direção a um tratamento

Mas ainda havia esperança. Simon, Neumayer e colegas sabiam que as drogas direcionadas a outro oncogene de fusão ligado ao câncer, conhecido como BCR-ABL, eram suficientes para erradicar completamente certos tumores de leucemia. Então, eles decidiram determinar se direcionar o oncogene por trás do fibrolamelar, conhecido como DNAJB1-PRKACA, reduziria o crescimento do tumor em camundongos.

Depois de testar vários candidatos de moléculas pequenas em células cancerígenas humanas, a equipe estabeleceu um shRNA específico que se mostrou mais eficaz contra o oncogene. shRNAs são sequências curtas de RNA que se dobram em forma de grampo e podem ser projetadas para direcionar o mRNA. Quando os pesquisadores usaram esse shRNA para tratar tumores fibrolamelares em camundongos, a terapia interrompeu completamente o crescimento do tumor e fez com que muitos tumores diminuíssem ou desaparecessem.

“Isso mostra que a fusão oncogene é necessário não apenas para desencadear o fibrolamelar, mas também para manter seu crescimento – se você se livrar do gene, o tumor células morrem”, diz Simon. “Direcionar o gene de fusão pode, portanto, ser uma abordagem poderosa para tratar esse câncer, bem como outros cânceres causados ​​por genes de fusão”. mutações que fundem dois genes.

A equipe agora está trabalhando para refinar seu shRNA em uma molécula semelhante a uma droga. “Temos resultados preliminares realmente bons”, diz Neumayer. “E se mostrarmos que o direcionamento do mRNA funciona no fibrolamelar, isso pode inspirar outros a buscar genes de fusão que também conduzem a outros cânceres”.