Uma nova forma de combater as doenças? Impedir que os vírus roubem nutrientes

O metabolismo de nutrientes do hospedeiro é alterado em resposta a vírus. a, Vírus como HCV e SARS-CoV-2 interagem com fatores de entrada/metabólicos para aumentar a síntese de ácidos graxos, triglicerídeos e gotículas lipídicas essenciais para a replicação e tráfego de vírus para a membrana celular. b, As interações entre o HIV e sua entrada/fatores metabólicos desencadeiam a ativação de PI3K–mTOR–HIF-1α, transcrição de genes glicolíticos, tráfego de Glut1 para a membrana celular e aumentos na captação de glicose e glicólise. Vírus como o SARS-CoV-2 também podem ativar o PPAR-γ, conduzindo sua translocação para o núcleo e induzindo genes lipogênicos. c, A infecção por vírus como HIV, AdV, ZIKV e HCMV aumenta a captação de glutamina e a glutaminólise. A glutaminólise é o processo pelo qual a glutamina é usada para gerar intermediários do ciclo do TCA quando o piruvato se torna limitado. A glutamina é convertida em glutamato pelo GLS, que é convertido em α-cetoglutarato pelo GDH, restaurando a capacidade bioenergética do TCA. O aumento do fluxo anaplerótico de TCA também pode induzir um “ciclo interrompido de TCA” causando acúmulo de metabólitos inflamatórios como o succinato, que pode estabilizar o HIF-1α, enzimas glicolíticas succiniladas, aumentando a glicólise e a PPP, fornecendo substratos para a replicação viral. AdV, adenovírus; CCR5, receptor de quimiocina CC tipo 5; DGAT1, diacilglicerol O-aciltransferase 1; GDH, glutamato desidrogenase; GLS, glutaminase; FA, ácido graxo; αKG, alfa-cetoglutarato; PPAR-γ, receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma; S6K, p70 ribossomal S6 quinase; TAG, triacilglicerol. Crédito: Metabolismo da Natureza (2022). DOI: 10.1038/s42255-022-00652-3

O sistema imunológico há muito é apontado como a principal defesa do corpo contra vírus invasores, com o entendimento de que uma forte resposta imune elimina rapidamente uma infecção, enquanto uma fraca permite que ela persista, levando a uma doença prolongada ou até à morte.

Agora, os pesquisadores da Tulane University estão olhando para um sistema totalmente diferente – a capacidade do corpo de usar nutrientes em um nível celular– para prever a resposta e a gravidade da doença.

O imunologista de Tulane, Clovis Palmer, Ph.D., estuda as alterações metabólicas resultantes da infecções virais. Em uma revisão de literatura publicada em Metabolismo da NaturezaPalmer analisou um conjunto de evidências que analisavam a mudanças metabólicas que ocorrem nas células quando invasores virais, como HIV, hepatite B ou SARS-CoV-2, representam uma ameaça.

Palmer concluiu que a maneira como as células, mesmo as não imunes, usam nutrientes na presença de um patógeno viral pode determinar o resultado e a gravidade da doença nos estágios iniciais da infecção, ou mesmo muito tempo depois que o patógeno deixa o corpo.

Certas moléculas na superfície de uma célula determinam como os nutrientes são usados. Estes permitem que nutrientes como glicose e gordura facilitem produção de energia ou, se necessário, montar um ataque contra patógenos invasores. Nessas condições, os nutrientes fortalecem e fortalecem a célula. Mas os patógenos virais também podem sequestrar essas moléculas de superfície para entrar na célula e usar os nutrientes para se replicar.

“Se os nutrientes são usados ​​para fortalecer e defender a célula ou são sequestrados pelo vírus, depende das condições do hospedeiro, como idade avançada, Estado nutricional e obesidade”, disse Palmer. “Vimos que todos esses eram fatores de risco significativos para os piores resultados do COVID, mas não sabíamos realmente o que estava causando isso.”

Compreender como as células usam nutrientes na presença de patógenos virais nos primeiros estados de infecção é fundamental para o desenvolvimento de tratamentos que possam fortalecer a célula, não o vírus. Enquanto a maioria dos medicamentos antivirais visam o vírus, Palmer procura prevenir ou diminuir a doença, mantendo os nutrientes do lado da célula.

Palmer está trabalhando com Jay Rappaport, Ph.D., diretor do Tulane National Primate Research Center e professor de microbiologia e imunologia na Tulane University School of Medicine, na religação da resposta metabólica em modelos primatas não humanos de COVID e HIV para prevenir e tratar sintomas a longo prazo.

“Sabemos que quando o metabolismo é prejudicado, há aumento da suscetibilidade à infecção”, disse Rappaport. “Modular a resposta metabólica tem vastas implicações para todos doenças infecciosasdesde a otimização da imunidade até a mitigação dos efeitos do envelhecimento, da autoimunidade e de outras causas de doenças.”