A acetilação do PPARγ nos macrófagos prejudica a função do tecido adiposo

Como uma doença pró-inflamatória crônica, a obesidade está intimamente associada ao desenvolvimento de várias doenças, como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e cânceres. A obesidade é hoje uma grande preocupação para a saúde pública.

Os macrófagos têm sido conhecidos por desempenhar um papel importante no desenvolvimento da obesidade. Estudos recentes mostraram que adiposo residente em tecido macrófagos respondem à ingestão de gordura e regulam o armazenamento de gordura de maneira parácrina. Os macrófagos não são mais apenas um “jogador”, mas um “culpado” no desenvolvimento da obesidade.

Um crescente corpo de evidências indica que o receptor nuclear γ ativado pela proliferação do peroxissomo (PPARγ) desempenha um papel importante no desenvolvimento e remodelação do tecido adiposo. Por um lado, o PPARγ é altamente expresso nos adipócitos e atua como um importante regulador da diferenciação e função dos adipócitos. Por outro lado, o PPARγ desempenha funções anti-inflamatórias nos macrófagos, e a deleção do PPARγ nos macrófagos prejudica o metabolismo lipídico.

Embora evidências acumuladas mostrem estreita correlação entre PPARγ, macrófagos e metabolismo lipídico, como as modificações pós-traducionais de PPARγ em macrófagos regulam a questão adiposa permanece amplamente desconhecida.

Em um estudo recente de Metabolismo da vidao grupo Li Qiang da Universidade de Columbia revelou um novo papel da acetilação de PPARγ em macrófagos em prejudicar a função do tecido adiposo.

Eles construíram uma linhagem de camundongos que expressa uma forma constitutiva mimética de acetilação específica de macrófagos de PPARγ (K293Q^flox/flox:LysMcre, mK293Q) para analisar sistematicamente o papel da acetilação de PPARγ em macrófagos in vitro e in vivo. Debaixo dieta rica em gordura (HFD), camundongos mK293Q mostraram um aumento significativo na infiltração de macrófagos semelhantes a M1 no tecido adiposo branco epididimal (eWAT) e uma diminuição significativa na polarização M2 de macrófagos, parcialmente por meio de mecanismos mediados por Mcp1. A análise metabólica e fenotípica revelou que a acetilação do macrófago PPARγ diminuiu gasto de energia e peso exacerbado e acúmulo de gordura durante HFD, prejudicando a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose.

Testes adicionais de indicadores metabólicos no plasma de camundongos mK293Q revelaram expressão diminuída de adiponectina e adipsina, dois fatores-chave de secreção adiposa que regulam a sensibilidade à insulina e homeostase da glicosee expressão prejudicada de genes relacionados à função de adipócitos em eWAT, bem como um comprometimento geral de metabolismo lipídico. Notavelmente, o tecido adiposo de camundongos mK293Q mostrou fibrose severa. Assim, a acetilação do PPARγ nos macrófagos promove a infiltração de macrófagos, causando fibrose e disfunção adiposa e agravando a esteatose hepática com alimentação HFD.

As tiazolidinedionas (TZDs) ativadoras da síntese de PPARγ são uma classe importante de drogas antidiabéticas que inibem a resposta inflamatória de macrófagos e aliviam a inflamação do tecido adiposo in vivo. Neste estudo, o medicamento TZD Rosiglitazona (Rosi) foi usado para tratar camundongos mK293Q após alimentação com HFD.

Os resultados mostraram que, embora Rosi pudesse, até certo ponto, resgatar a resistência à insulina e a tolerância à glicose diminuída em camundongos mK293Q, a resposta do eWAT aos medicamentos TZD foi comprometida. A infiltração de macrófagos, a expressão de fatores inflamatórios e anti-inflamatórios e a expressão de genes funcionais de adipócitos não foram totalmente restauradas. Em conclusão, a desacetilação do PPARγ em macrófagos é crítica para a remodelação e melhora funcional da adiposidade visceral em resposta ao TZD.

Em conjunto, este estudo explora pela primeira vez o papel da acetilação do macrófago PPARγ na determinação da remodelação do tecido adiposo, fornecendo um novo mecanismo de crosstalk mediado pela acetilação do PPARγ entre múltiplas células no tecido adiposo.

Fornecido pela Imprensa do Ensino Superior