Cientistas identificam vários tipos de células que podem contribuir para a resistência ao tratamento no câncer de próstata

Os pesquisadores caracterizaram a dinâmica das células do câncer de próstata em uma resolução de célula única ao longo do tempo da doença – desde o início até o ponto de independência do andrógeno, onde o tumor não responde mais à terapia de privação hormonal.

Seu estudo em camundongos, publicado hoje na eLiferevela uma expansão de células intermediárias que ocorre em câncer de próstata, que se correlaciona com a resistência ao tratamento e resultados clínicos ruins em humanos. Essas células são resistentes à castração, o que significa que continuam a crescer na ausência de testosterona e podem explicar como os tumores de próstata se tornam resistentes a tratamentos relacionados a hormônios.

O câncer de próstata é a forma mais diagnosticada de câncer e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens nos EUA. Isso se deve em grande parte a um conhecimento incompleto dos condutores celulares por trás da progressão da doença e ao risco de evoluir para câncer de próstata resistente à castração (CRPC).

O epitélio da próstata – um tipo de tecido do corpo que forma a superfície das glândulas e órgãos – é tipicamente composto por dois tipos de células epiteliais: células basais e células luminais altamente diferenciadas (células com forma alterada). No entanto, foi proposto anteriormente um intermediário mais resistente à castração, semelhante a um caule, das células luminais.

“Tem sido sugerido que as células luminais normais são capazes de fazer a transição para esses células progenitoras em condições de castração”, diz o principal autor Alexandre Germanos, candidato a Ph.D. em Biologia Molecular e Celular na Universidade de Washington, EUA, e aluno de pós-graduação na Divisão de Biologia Humana, Fred Hutchinson Cancer Center, EUA. há evidências de que essas células contribuem para o desenvolvimento inicial de tumores na próstata e resistência ao tratamento em cânceres avançados, embora isso ainda não tenha sido confirmado em outros modelos de CRPC”.

Para estudar isso ainda mais, Germanos e seus colegas usaram um modelo de CRPC em camundongos para criar um “atlas da composição e evolução celular da próstata” ao longo do curso da doença.

Um gene chamado Pten, que codifica uma enzima supressora de tumor, está inativo na maioria dos pacientes com câncer de próstata avançado. A equipe usou uma técnica chamada sequenciamento de RNA de célula única para comparar as populações de células epiteliais e não epiteliais em camundongos saudáveis ​​e aqueles sem Pten.

Na próstata de camundongos saudáveis, eles observaram vários tipos de células epiteliais – células progenitoras basais, luminais e luminais. Na próstata de camundongos sem Pten, eles observaram uma expansão de células intermediárias luminais, provavelmente derivadas de três fontes celulares – células basais, células progenitoras luminais e células luminais diferenciadas. Isso sugere que células basais podem se transformar em células intermediárias após a deleção de Pten, apoiando outras descobertas no campo. A equipe também observou uma expansão adicional das células intermediárias cancerígenas após a privação hormonal, o que aumentou significativamente a diversidade de células dentro de um tumor (conhecida como heterogeneidade do tumor). Eles demonstraram que essa heterogeneidade pode ser restringida pela inibição da síntese de proteínas.

A equipe então procurou caracterizar os efeitos dessa expansão celular intermediária induzida pela privação hormonal. Nas células intermediárias, eles descobriram que uma assinatura de 5 genes é especificamente enriquecida. Usando dois conjuntos de dados de sequenciamento de RNA em massa de pacientes com câncer de próstata, eles mostraram que a assinatura está associada à resistência ao tratamento e a resultados clínicos ruins. Além disso, a assinatura é enriquecida em um subconjunto de células metastáticas de câncer de próstata humano – tumores que são capazes de se espalhar – mas não nas células tumorais primárias.

Essas descobertas sugerem que uma assinatura de 5 genes derivada de modelos de camundongos de câncer de próstata pode ter importância na compreensão da doença humana. A presença dessa assinatura gênica pode servir como uma ferramenta de prognóstico útil para prever a resistência ao tratamento e os resultados em pacientes. Os autores pedem mais estudos para validar o papel dessa assinatura e das populações de células intermediárias em indivíduos com câncer de próstata.

Sua análise também revelou que a próstata em camundongos sem Pten é altamente enriquecida para células imunes que promovem a produção de tumores, criando um microambiente que ajuda os tumores a escapar da supressão pelo sistema imunológico. Macrófagos pró-tumorigênicos, um tipo de célula especializada envolvida na destruição de organismos nocivos, são recrutados por células epiteliais e um tipo de célula que contribui para a formação do tecido conjuntivo, chamados fibroblastos. Isso sugere que a interrupção do recrutamento de macrófagos associados ao tumor pode ser uma estratégia válida para superar a resistência à imunoterapia no câncer de próstata.

“No geral, nosso trabalho destaca vários tipos de células epiteliais e imunes que são cruciais para o início e a progressão do câncer de próstata e lança luz sobre as interações entre populações de células específicas que contribuem para a resistência à castração”, conclui o autor sênior Andrew Hsieh, professor associado no Divisão de Biologia Humana, Centro de Câncer Fred Hutchinson e Departamento de Medicina e Ciências do Genoma (afiliado), Universidade de Washington.

“Queríamos fornecer um recurso amplo e pesquisável para pesquisadores de câncer e incentivar mais pesquisas na área. Portanto, desenvolvemos um recurso acessível ao público e site interativo que permite aos cientistas executar consultas específicas de células e genes em todas as 50.780 células analisadas em nosso estudo”.