Como a terapia com anticorpos afeta a amplitude das vacinas de mRNA da COVID

Quase três anos após o início da pandemia, muitos de nós agora carregamos anticorpos contra o vírus – devido a uma ou duas infecções, algumas doses de vacina de mRNA ou uma rodada de tratamento com anticorpos monoclonais. Mas nem todas as respostas imunes são criadas da mesma forma, e como desenvolvemos nossos anticorpos pela primeira vez pode influenciar o caráter da resposta do nosso corpo ao SARS-CoV-2.

Agora, um novo estudo descreve a resposta imune única provocada em indivíduos que receberam anticorpos monoclonais antes de tomar duas doses de uma vacina de mRNA. A pesquisa, publicada na Natureza, explora um fenômeno conhecido como inibição de feedback de anticorpos, conhecido por alterar as respostas imunes a alguns patógenos enquanto diversifica beneficamente o repertório de anticorpos do corpo contra vários outros. As descobertas sugerem que a inibição de feedback aumenta a cobertura fornecida pelas vacinas COVID em pessoas que receberam anteriormente anticorpos monoclonais.

“Dependendo do vírus, a inibição do feedback pode aumentar a imunidade ou inibi-la”, diz Michel C. Nussenzweig, que co-liderou o estudo com os colegas Theodora Hatziioannou, Paul Bieniasz e Marina Caskey. “Nossos resultados sugerem que os anticorpos SARS-CoV-2 pré-existentes podem diversificar a resposta do anticorpo, o que pode aumentar a amplitude das vacinas de mRNA”.

De cobaias e anticorpos

A inibição por retroalimentação de anticorpos foi descoberta pela primeira vez na virada do século pelo epidemiologista pioneiro Theobald Smith, que demonstrou que o excesso de anticorpos poderia inibir a resposta imune à difteria em porquinhos-da-índia. Parecia uma reviravolta curiosa – por que a mesma molécula que supostamente protege o animal de doenças ocasionalmente fechava o sistema imunológico baixa?

Agora sabemos que os vírus têm vários epítopos – fragmentos de antígeno que se destacam que os anticorpos usam para identificar o vírus e se agarrar a ele. Depois que o corpo produz anticorpos fortes para um epítopo, o sistema imunológico avança e se diversifica, produzindo anticorpos que se ligam a outras partes do vírus. Idealmente, isso aumenta a amplitude da resposta imune – se um vírus sofre mutação de modo que um epítopo não possa mais ser reconhecido, por exemplo, ele ainda pode ser vulnerável a anticorpos direcionados a outros epítopos.

“O feedback do anticorpo pode ser uma coisa muito boa”, diz Nussenzweig. “Você acaba com uma coleção de anticorpos neutralizantes para muitas partes diferentes do vírus, todas úteis”.

Mas em outros casos, o feedback do anticorpo pode ser mais prejudicial do que útil. O HIV e a gripe têm um número limitado de epítopos – e se um epítopo não produzir anticorpos muito eficazes, pode ocorrer uma tempestade perfeita. Ao detectar um excesso de anticorpos minimamente eficazes, o corpo interromperá a produção dessa linha, bloqueando inadvertidamente a produção de anticorpos semelhantes que poderiam ter funcionado melhor.

“Existem apenas alguns locais no vírus HIV que valem a pena atingir e, se a resposta inicial bloquear esses epítopos, não obteremos uma resposta amplamente neutralizadora”, diz Nussenzweig.

Feedback de anticorpos em COVID

Para entender melhor como o feedback do anticorpo afeta a imunidade do COVID, Nussenzweig e colegas acompanharam voluntários que receberam uma dose única de tratamento com anticorpo monoclonal e, posteriormente, duas doses de uma vacina de mRNA. Eles descobriram que esses voluntários tinham respostas imunes marcadamente diferentes dos indivíduos que receberam apenas as vacinas de mRNA.

Duas doses de uma vacina de mRNA COVID geralmente dão origem a uma preponderância de células B de memória, que expressam anticorpos que visam uma das três partes principais do domínio de ligação ao receptor da proteína spike, sem a qual o coronavírus não pode infectar uma célula. Como esperado, Nussenzweig e seus colegas descobriram que cerca de metade dos anticorpos obtidos de indivíduos que receberam apenas as vacinas visavam os chamados epítopos de Classe 1, 2 ou 3.

Mas apenas 20% dos anticorpos de voluntários que receberam anticorpos monoclonais antes da vacina atingiram um desses três epítopos. Em vez disso, quase 80% de seus anticorpos visaram uma quarta parte do domínio de ligação ao receptor ou outros epítopos. Os autores concluíram que a inibição por retroalimentação estava funcionando – depois que a terapia com anticorpos monoclonais levou à produção de anticorpos contra epítopos de classe 1, 2 ou 3, o corpo parou de produzi-los e, após a vacinação, mudou para atingir outros epítopos. Nesse caso, os impactos são benéficos.

“Sua resposta imune é diferente, mas certamente não é pior”, diz Nussenzweig. “Na verdade, os indivíduos que receberam anticorpos monoclonais ficaram extremamente bem protegidos.”

Os resultados sugerem que monoclonais anticorpos recebidos antes da vacinação podem ajudar a diversificar o resposta imune ao COVID, aumentando a variedade de vacinas de mRNA. Também pode haver lições importantes para impulsionar. “Como existem muitos alvos no domínio de ligação ao receptor que podem neutralizar o víruso feedback de anticorpos é muito útil”, diz Nussenzweig.

E se o excesso de anticorpos que impulsiona esse feedback vem de anticorpos monoclonais ou adicional vacina reforço, diz ele, “o feedback de anticorpos é muito bom para COVID”.