Estudo mostra promessa de novo medicamento anti-KRAS para câncer de pâncreas

MRTX1133 reduz a carga metastática em um modelo de veia da cauda. (A) Imagens representativas de campo claro de pulmões de camundongos tratados com veículo e MRTX1133 (6419c5, veia da cauda, ​​7d). Barras de escala, 1 mm. (B) Imagens fluorescentes representativas do sinal YFP nos pulmões de camundongos tratados com veículo e MRTX1133 (6419c5, veia da cauda, ​​7d). Barras de escala, 1 mm. (C) Quantificação da expressão de YFP como área percentual no veículo (n = 7) e camundongos tratados com MRTX1133 (n = 9). O valor p foi determinado pelo teste t não pareado de Student. As barras de erro indicam SD. (D) Razão entre massa pulmonar e massa corporal em camundongos com veículo (n=9) e tratados com MRTX1133 (n=9). O valor p foi determinado pelo teste t não pareado de Student. As barras de erro indicam SD. Crédito: Descoberta do Câncer (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1066

Um inibidor de pequena molécula que ataca a mutação genética KRAS, difícil de atingir e causadora de câncer, encontrada em quase 30% de todos os tumores humanos, encolheu tumores com sucesso ou interrompeu o crescimento do câncer em modelos pré-clínicos de câncer pancreático, mostraram pesquisadores do Abramson Cancer Center da Penn Medicine. , sugerindo que o medicamento é um forte candidato para ensaios clínicos. O estudo foi publicado hoje na Descoberta do câncer.

“Os resultados deste estudo estão em total contraste com tudo o que vimos antes em câncer de pâncreas“, disse o co-autor sênior Ben Stanger, MD, Ph.D., o Hanna Wise Professor em Pesquisa do Câncer na Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia e diretor do Penn Pancreatic Cancer Research Center. “Mesmo em pré-clínica modelos de pesquisa para isso tipo de câncera maioria das drogas testadas na última década – incluindo novas imunoterapias – tiveram impacto limitado.”

Os pacientes com câncer pancreático têm um Prognóstico pobre com uma taxa de sobrevivência de cinco anos de 11 por cento e opções de tratamento limitadas. Quase 90% dos cânceres pancreáticos são causados ​​por uma mutação no gene KRAS, o oncogene mais comum entre os tipos de câncer. A primeira terapia direcionada para KRAS foi aprovada no ano passado para câncer de pulmão de células não pequenas com mutações KRAS G12C, mas apenas 2% dos cânceres pancreáticos expressam esse tipo de mutação. Cerca de 36 por cento dos cânceres pancreáticos com uma mutação KRAS são mutantes KRAS G12D.

O inibidor de pequena molécula usado neste estudo, MRTX1133 (desenvolvido pela Mirati Therapeutics) visa especificamente o KRAS G12D, como a empresa relatou pela primeira vez no mês passado em Medicina da Natureza. O estudo da Penn agora mostra que o inibidor de KRAS não apenas atinge diretamente células cancerosas mas também coopera inesperadamente com o sistema imunológico para produzir uma resposta duradoura ao tratamento, o que é importante porque o câncer acaba encontrando uma maneira de escapar das terapias mais direcionadas.

“Sabemos de estudos KRAS G12C e outros estudos de terapia direcionada que a resistência vai acontecer”, disse Stanger. “Mesmo antes de chegarmos testes clínicos, estamos pensando em como combinar drogas para que os tumores não voltem. Nossas descobertas fornecem evidências que sugerem a imunoterapia como parceira dos inibidores de KRAS G12D”.

Os pesquisadores puderam avaliar o impacto do MRTX1133 no sistema imunológico porque o tipo de modelo usado no estudo permite que o tumor evolua espontaneamente após a implantação em camundongos saudáveis, tornando possível discernir o impacto da droga no microambiente tumoral circundante ( TME).

O modelo imunocompetente KPC foi desenvolvido pela Penn Medicine há quase 20 anos e é o padrão-ouro usado em todo o mundo para avaliar possíveis terapias para adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). O PDAC é conhecido por ter um TME particularmente denso, o que contribui para a resistência à terapia.

A equipe de pesquisa descobriu que a droga provocou um aumento de células T no TME, o que melhorou a profundidade e a duração da resposta ao MRTX1133. Todas as remissões completas observadas no estudo foram acompanhadas por imunidade antitumoral mediada por células T. Em camundongos sem células T, o efeito do MRTX1133 foi breve e os tumores voltaram a crescer muito mais rapidamente. Esses resultados sugerem que o MRTX1133 pode ser combinado com a imunoterapia para melhorar a resposta a longo prazo à terapia e evitar que o câncer retorne.

“Depois de muitos anos de trabalho para encontrar novas abordagens tão necessárias para pacientes com câncer pancreático, é emocionante ter uma nova classe de medicamentos no horizonte”, disse o co-autor Robert Vonderheide, MD, DPhil, diretor do Abramson Cancer Center e o Professor do Centro de Câncer John H. Glick Abramson na Perelman School of Medicine, cujos membros do laboratório trabalharam com os do laboratório de Stanger em uma equipe cooperativa focada neste estudo.

“Estamos otimistas de que os inibidores KRAS G12D entrarão em testes clínicos em breve. O KRAS está se rendendo e agora sabemos o sistema imunológico posso vê-lo.”