Estudo revela como o câncer de sangue crônico transita para uma doença agressiva

Um tipo de leucemia crônica pode ferver por muitos anos. Alguns pacientes podem precisar de tratamento para controlar esse tipo de câncer no sangue – chamado de neoplasia mieloproliferativa (MPN) – enquanto outros podem passar por longos períodos de espera vigilante. Mas para uma pequena porcentagem de pacientes, a doença de ritmo mais lento pode se transformar em um câncer agressivo, chamado leucemia mielóide aguda secundária, que tem poucas opções de tratamento eficazes. Pouco se sabe sobre como essa transformação ocorre.

Mas agora, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, identificaram um importante ponto de transição na mudança da leucemia crônica para a agressiva. Eles mostraram que o bloqueio de uma molécula-chave na via de transição evita a progressão perigosa da doença em camundongos com modelos da doença e em camundongos com tumores amostrados de pacientes humanos.

A pesquisa aparece em 29 de dezembro na revista Natureza Câncer.

“A leucemia mielóide aguda secundária tem um prognóstico sombrio”, disse o autor sênior Stephen T. Oh, MD, Ph.D., professor associado de medicina e co-diretor da Divisão de Hematologia da Faculdade de Medicina. “Quase todo paciente que desenvolve leucemia aguda após história de neoplasias mieloproliferativas morrerá da doença. Portanto, um dos principais focos de nossa pesquisa é entender melhor essa conversão de doença crônica para agressiva e desenvolver melhores terapias e, esperançosamente, estratégias de prevenção para esses pacientes”.

O estudo sugere que a inibição dessa molécula de transição chave – chamada DUSP6 – ajuda a superar a resistência que esses cânceres geralmente desenvolvem aos inibidores de JAK2, a terapia normalmente usada para tratá-los. Os inibidores de JAK2 são uma terapia anti-inflamatória também usada para tratar a artrite reumatóide.

“Esses pacientes são comumente tratados com inibidores de JAK2, mas sua doença progride apesar dessa terapia, então também estamos tentando identificar como a doença pode piorar mesmo no cenário de inibição de JAK2”, disse Oh, que trata pacientes no Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Washington University School of Medicine.

Os pesquisadores mergulharam profundamente na genética desses tumores, tanto durante a fase crônica lenta quanto depois que a doença se transformou na forma agressiva enquanto os pacientes tomavam inibidores de JAK2. O gene DUSP6 se ​​destacou como altamente expresso nos 40 pacientes cujos tumores foram analisados ​​neste estudo.

O uso de técnicas genéticas para deletar o gene DUSP6 impediu a transição para a doença agressiva em camundongos com modelos desse tipo de câncer. Os pesquisadores também testaram um composto de droga que inibe o DUSP6 e descobriram que o composto – disponível apenas para pesquisa com animais– interrompeu a progressão da doença crônica para a doença agressiva em dois modelos diferentes de câncer em camundongos e em camundongos com tumores humanos coletados de pacientes. A redução dos níveis de DUSP6 tanto geneticamente quanto com um medicamento também reduziu a inflamação nesses modelos.

Como a droga que inibe a DUSP6 não está disponível para ensaios clínicos humanos, Oh e seus colegas estão interessados ​​em explorar tratamentos que inibam outra molécula que eles descobriram ser ativada a jusante do DUSP6 e que eles mostraram também ser necessária para perpetuar os efeitos negativos do DUSP6. Existem drogas em testes clínicos que inibem esta molécula a jusante, conhecida como RSK1. A equipe de Oh está interessada em investigar esses medicamentos quanto ao seu potencial para bloquear a perigosa transição de doença crônica para doença agressiva e abordar a resistência à inibição de JAK2.

“Um futuro ensaio clínico pode incluir pacientes com neoplasia mieloproliferativa que estão tomando inibidores de JAK2 e, apesar disso, mostrar evidências de agravamento de sua doença”, disse Oh.

“Nesse ponto, podemos adicionar o tipo de inibidor de RSK que está agora em testes à sua terapia para ver se isso ajuda a bloquear a progressão da doença para uma leucemia mielóide aguda secundária agressiva. Um inibidor de RKS recém-desenvolvido está em fase 1 de ensaios clínicos para pacientes com câncer de mama, por isso esperamos que nosso trabalho forneça uma base promissora para o desenvolvimento de uma nova estratégia de tratamento para pacientes com esse câncer crônico de sangue”.