Quando combinados, um novo inibidor de LSD1 e uma terapia existente aumentam os efeitos anticancerígenos um do outro

Uma equipe de pesquisa da Medical University of South Carolina (MUSC) desenvolveu novos compostos que se mostram promissores no combate ao raro câncer pediátrico neuroblastoma quando combinados com o medicamento anticancerígeno bortezomibe existente (Velcade, Takeda Oncology). Os novos compostos bloqueiam ou inibem uma enzima conhecida como demetilase 1 específica da lisina (LSD1). A equipe MUSC, liderada por Patrick M. Woster, Ph.D., relata suas descobertas no Jornal Europeu de Química Medicinal.

“Nossos compostos são uma nova classe química de inibidores de LSD1 e são as primeiras moléculas pequenas a produzir uma resposta antitumoral sinérgica em combinação com bortezomib”, disse Woster. Woster é presidente do SmartState Endowed Chair em Descoberta de Drogas e chefe do Departamento de Descoberta de Drogas e Ciências Biomédicas da MUSC.

Essas terapias combinadas são o caminho do futuro, disse o co-autor Yuri Peterson, Ph.D. Peterson é diretor assistente do Drug Discovery Core e diretor do Bioenergetics Profiling na MUSC.

“O desenvolvimento de medicamentos na terapêutica do câncer está mudando de agentes tóxicos únicos para combinações específicas que são personalizadas de acordo com a genética do paciente”, disse Peterson. “Ao usar essas terapias combinadas, podemos aumentar o efeito positivo enquanto limitamos os efeitos negativos de agentes que matam o câncer, como o bortezomibe”.

Essas novas opções de tratamento são urgentemente necessárias para crianças com doenças de alto risco. As terapias atuais são muitas vezes ineficazes e incrivelmente dolorosas. Quase metade dessas crianças morre dentro de cinco anos após o diagnóstico.

A equipe Woster está ciente dos desafios enfrentados por essas crianças e está motivada a oferecer a elas novas opções.

“Precisamos de tratamentos que não sejam apenas mais eficazes contra doenças de alto risco, mas que sejam melhor tolerados pelos pacientes”, disse a pesquisadora de pós-doutorado Catherine Mills, Ph.D., primeira autora do artigo.

Woster e os cientistas em seu laboratório estão investigando compostos que bloqueiam a atividade do LSD1. Trabalhos anteriores mostraram que o LSD1 atua como andaime para apoiar e estabilizar o fator proteico MYCN. Esse andaime ajuda os tumores a se formar e se espalhar e, portanto, os pacientes com tumores aumentados de MYCN são considerados de alto risco. O laboratório Woster quer interromper esse andaime com seus novos inibidores de LSD1.

Usando recursos fornecidos pelo MUSC Drug Discovery Core, a equipe testou os novos inibidores sozinhos e em conjunto com o bortezomibe em células de neuroblastoma com níveis anormalmente altos de MYCN. Quando usados ​​juntos, o novo inibidor e o bortezomibe foram assassinos muito mais potentes dessas células cancerígenas do que quando usados ​​isoladamente.

“Nossos estudos são os primeiros a mostrar que a inibição de LSD1 é uma estratégia viável para direcionar o neuroblastoma amplificado por MYCN de alto risco”, disse Woster.

Vários inibidores de LSD1 estão em ensaios clínicos para tumores sólidos. No entanto, poucos deles interagem com o LSD1 de maneira reversível. Drogas irreversíveis ligam-se a seus alvos e nunca se desfazem, produzindo efeitos colaterais relacionados à toxicidade.

“Você pode pensar em drogas reversíveis e irreversíveis e como elas interagem com uma proteína-alvo em termos de um aperto de mão”, disse Mills.

“Ao final do aperto de mão, as drogas reversíveis permitem que ambas as partes tirem as mãos e continuem com seus negócios. Porém, com as drogas irreversíveis, as mãos ficam supercoladas”, explicou ela. “Já imaginou passar o dia com a mão grudada na mão de outra pessoa? Você perderia a função dessa mão. Da mesma forma, perde a função da proteína que está grudada na droga irreversível, causando efeitos colaterais tóxicos.”

As descobertas do estudo sugerem que a combinação de um inibidor de LSD1 reversível e menos tóxico e bortezomibe pode ter um efeito anticancerígeno particularmente poderoso.

Os próximos passos são ajustar o inibidor para torná-lo ainda mais eficaz contra neuroblastoma de alto risco quando combinado com bortezomibe.

“Planejamos otimizar a estrutura do nosso inibidor de LSD1 para aumentar sua potência contra o LSD1 e esperamos que ele possa produzir um efeito sinérgico ainda maior”, disse Woster. “Também esperamos testar essa abordagem combinada em vários outros tipos de câncer com aumento do MYCN”.