Traços de estudo compartilhados e marcas celulares únicas encontradas em 6 doenças neurodegenerativas

Sabe-se que uma gama desconcertante de doenças neurodegenerativas ataca regiões distintas do cérebro, causando déficit cognitivo e motor severo. O impacto combinado dessas doenças (geralmente fatais) infligiu um tributo devastador à sociedade. Novos insights sugerem que muitas dessas aflições têm origem em uma constelação de processos comuns, que se desenrolam de maneiras diferentes à medida que cada doença se desenvolve.

Em um estudo publicado na edição atual da Alzheimer e Demência: O Jornal da Associação de Alzheimera autora correspondente Carol Huseby da Arizona State University e seus colegas analisam as alterações celulares em seis doenças neurodegenerativas distintas: esclerose lateral amiotrófica ou doença de Lou Gehrig, doença de Alzheimer, ataxia de Friedreich, demência frontotemporal, doença de Huntington e doença de Parkinson.Carol Huseby é uma pesquisadora com o Centro de Pesquisa de Doenças Neurodegenerativas ASU-Banner.

O estudo usa uma abordagem inovadora, que inclui a análise de aprendizado de máquina do RNA encontrado no sangue total. Ao comparar várias doenças, os pesquisadores podem identificar quais marcadores de RNA ocorrem em várias doenças neurodegenerativas e quais são exclusivos de cada doença.

“Parece que várias doenças neurodegenerativas abrigam processos celulares disfuncionais fundamentais semelhantes”, diz Huseby, pesquisador do Centro de Pesquisa de Doenças Neurodegenerativas ASU-Banner. “As diferenças entre as doenças podem ser a chave para descobrir vulnerabilidades regionais do tipo de célula e alvos terapêuticos para cada doença.”

o amostras de sangue usados ​​para o estudo foram derivados de um conjunto de dados publicamente disponível conhecido como Gene Expression Omnibus. Cada uma das seis doenças neurodegenerativas foi investigada. À medida que o algoritmo de aprendizado de máquina vasculhava milhares de genes, ele reunia conjuntos de transcrições de RNA que classificavam de maneira ideal cada doença, comparando os dados com amostras de RNA de sangue saudável de pacientes.

Os transcritos de RNA selecionados revelam oito temas comuns entre as seis doenças neurodegenerativas: regulação da transcrição, degranulação (um processo envolvido na inflamação), resposta imune, síntese proteíca, Morte celular ou apoptose, componentes do citoesqueleto, ubiquitilação/proteassoma (envolvido na degradação de proteínas) e complexos mitocondriais (que supervisionam o uso de energia nas células). As oito disfunções celulares descobertas estão associadas a patologias identificáveis ​​no cérebro características de cada doença.

O estudo também identificou transcrições incomuns para cada doença, que podem representar caminhos inexplorados da doença. Esses outliers específicos de doenças podem ser explorados como uma fonte potencial de biomarcadores de diagnóstico.

Por exemplo, enquanto a perda sináptica era uma característica comum em todas as seis doenças analisadas, os transcritos relacionados a um fenômeno conhecido como regulação do spliceossoma foram detectados apenas no caso da doença de Alzheimer. (O spliceossomo é um complexo proteico encontrado no núcleo da célula, essencial para o funcionamento adequado da célula. O splicing defeituoso do RNA está associado a doenças.)

A investigação de biomarcadores sanguíneos para doenças neurodegenerativas, juntamente com poderosos métodos estatísticos usando inteligência artificial, abriu uma nova janela para essas graves aflições. O sangue pode ser facilmente coletado em pacientes vivos em todos os estágios de saúde e doença, fornecendo uma nova ferramenta poderosa para o diagnóstico precoce.

De acordo com as Nações Unidas, quando todas as doenças neurodegenerativas são consideradas, o número global de mortos pode chegar a impressionantes 1 bilhão de pessoas. O curso de muitas dessas doenças é prolongado e impiedoso, causando não apenas sofrimento grave aos pacientes, mas também um enorme fardo econômico para os sistemas de saúde. Novos métodos de diagnóstico precoce, tratamentos aprimorados e possíveis métodos de prevenção são de vital necessidade.

A maioria das doenças neurodegenerativas, no entanto, tem sido difícil de diagnosticar com precisão e resistente ao tratamento, incluindo a doença de Alzheimer (AD), a principal causa de demência. Enquanto fatores genéticos desempenham um papel no desenvolvimento da DA, a maioria dos casos é considerada esporádica, o que significa que as causas subjacentes não são claras. É o caso também de outras três doenças destacadas no estudo: demência frontotemporal, ELA e mal de Parkinson. A doença de Huntington e a ataxia de Friedreich parecem ser geneticamente determinadas e são ditas familiares.

Sinais de neurodegeneração são detectáveis ​​tanto no sistema nervoso central quanto no sistema vascular periférico. As doenças também podem migrar de seu ponto de origem para regiões distantes do cérebro, onde infligem a maior parte de seus danos.

O estudo descreve grupos ou árvores de RNA selecionados pelo processo de aprendizado de máquina, que revela padrões de expressão gênica comuns às seis doenças neurodegenerativas exploradas no estudo, bem como perfis de expressão distintos e dependentes da doença. Milhares dessas árvores são criadas e comparadas estatisticamente pelo algoritmo de aprendizado de máquina, para selecionar agrupamentos de 20 transcrições que se alinham mais de perto com as vias de doenças conhecidas nas doenças em estudo.

As descobertas oferecem pistas sobre características celulares comuns que podem desempenhar um papel nos processos de neurodegeneração. O estudo também levanta questões intrigantes sobre como formas distintas de doenças se desenvolvem a partir desses elementos comuns.

Dos transcritos de RNA extraídos do sangue, cerca de 10.000 genes são expressos. O algoritmo de aprendizado de máquina, conhecido como Random Forest, categoriza os dados e compara os resultados com perfis de expressão gênica conhecidos por estarem associados a vias biológicas ligadas a doenças.

A triagem de sangue total e o exame do perfil completo de RNA podem superar as limitações de muitas outras formas de teste, que geralmente são menos abrangentes, bem como caras, altamente invasivas e trabalhosas. O diagnóstico por meio de sangue total, ao contrário, pode ser realizado a baixo custo em praticamente qualquer lugar do mundo. Os resultados de sangue podem ser rastreados ao longo do tempo, fornecendo uma janela valiosa sobre a progressão da doença. Pesquisas desse tipo também podem encorajar novos modos de tratamento.

Os resultados sugerem uma possibilidade tentadora: alterações transcricionais compartilhadas por vários doença tipos podem fornecer as sementes iniciais que mais tarde se desenvolvem em cada uma das aflições cerebrais distintas. Os mecanismos responsáveis ​​por esses fatores comuns germinarem para produzir diversas doenças e sintomatologias, atacando diferentes regiões do cérebro, continuam sendo um quebra-cabeça central a ser resolvido.

Pesquisas futuras explorarão os impactos transcricionais nos neurônios, além das células sanguíneas, bem como os mecanismos subjacentes que preparam o cenário para doenças neurodegenerativas desenvolver e evoluir suas distintas patologias.