A farmacotipagem da leucemia infantil fornece um modelo para a “verdadeira medicina de precisão”

Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital estão relatando o estudo mais abrangente até o momento, descrevendo as variações na resposta aos medicamentos em diferentes subtipos genéticos de leucemia linfoblástica aguda (ALL). As descobertas fornecem um modelo para a medicina de precisão para individualizar ainda mais a terapia. O estudo foi publicado hoje na Medicina da Natureza.

ALL, um câncer de linfócitos (um tipo de glóbulos brancos), é o câncer infantil mais comum. Cerca de 98% das crianças com ALL entram em remissão dentro de semanas após o início do tratamento, e cerca de 90% dessas crianças acabarão por ser curadas. O tratamento moderno para ALL é adaptado ao risco, o que significa que a quimioterapia é adaptada com base nas características clínicas, na genômica da leucemia e no grau de doença residual mínima (DRM), que é a presença de níveis microscópicos de células cancerosas que permanecem após o tratamento inicial.

Farmacogenômica é o estudo de como os atributos genéticos afetam medicamento resposta. Os cientistas de St. Jude estudaram exaustivamente a farmacogenômica da ALL, examinando como as células cancerígenas respondem a diferentes terapias no contexto de sua genômica de câncer. Os resultados, de mais de 800 pacientes, revelaram ampla variabilidade em ALL, bem como padrões distintos de sensibilidade a medicamentos por subtipo.

“Em comparação com a pesquisa genômica tradicional do câncer, nosso trabalho de farmacogenômica começa com a definição do resposta a drogas fenótipo de cada paciente, após o que nos voltamos para a genômica para buscar o base biológica para a variabilidade entre pacientes na sensibilidade a medicamentos para leucemia”, disse o autor correspondente Jun J. Yang, Ph.D., Departamento de Farmácia e Ciências Farmacêuticas de St. Jude. “Essa abordagem lança luz sobre as implicações terapêuticas de alterações genômicas específicas, que pode ajudar os médicos a alterar os cuidados por meio de uma melhor compreensão de como e por que os pacientes respondem ao tratamento.”

“Este trabalho produziu uma riqueza de novos insights sobre a eficácia de diferentes medicamentos usados ​​para tratar a leucemia infantil”, disse William Evans, PharmD, membro emérito do corpo docente e ex-presidente e CEO da St. Jude, que co-liderou o estudo com Yang . “Este trabalho é o produto de décadas de pesquisa colaborativa em St. Jude e em toda a comunidade de câncer pediátrico. St. Jude pode ser o único lugar que pode implantar tecnologias para gerar descobertas nessa escala em um número tão grande de crianças com câncer. “

Os pesquisadores descobriram que os subtipos de LLA com prognóstico mais favorável estão intimamente ligados à sensibilidade aos medicamentos quimioterápicos asparaginase e glicocorticóides. Surpreendentemente, alguns subtipos são semelhantes em sua genômica, mas apresentam diferentes padrões de sensibilidade a drogas. A equipe também descobriu que os pacientes podem ser divididos em grupos distintos com base em seus perfis de sensibilidade a medicamentos, o que foi associado ao prognóstico mesmo após a contabilização de fatores de risco conhecidos. Isso destaca a importância de entender esses grupos, todos os farmacotipos, para resultados de sobrevivência.

TUDO de uma perspectiva funcional

Os pesquisadores estudaram crianças com ALL recém-diagnosticadas, abrangendo diferentes ensaios clínicos da Terapia Total All da St. Jude. Os ensaios abrangem um período de mais de 20 anos, gerando uma coorte grande e única de dados de pacientes. Os cientistas determinaram a sensibilidade das células de leucemia a 18 drogas quimioterápicas diferentes em pacientes que representam 23 subtipos moleculares definidos pela genômica da leucemia.

As descobertas adicionam uma compreensão funcional a estudos anteriores que identificaram subtipos de alto risco ou favoráveis. Por exemplo, a ALL ETV6-RUNX1 tem um prognóstico favorável, enquanto a ALL do tipo BCR-ABL1 tem um prognóstico ruim. Essas descobertas farmacogenômicas forneceram informações sobre por que os indivíduos com esses subtipos tinham certos tipos de prognósticos. Outra aplicação potencial desses dados é descobrir as vias biológicas subjacentes à sensibilidade a medicamentos, que podem abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapêuticas. Por exemplo, o trabalho de farmacogenômica do laboratório Yang revelou anteriormente que a ativação de LCK está por trás da sensibilidade ao medicamento dasatinibe em T-ALL, tornando-o um alvo importante em algumas leucemias e estimulando o desenvolvimento de várias doenças em andamento. testes clínicos para testar o conceito.

Para este estudo, os pesquisadores analisaram centenas de milhares de pontos de dados individuais. O trabalho, portanto, fornece um importante recurso para a comunidade científica.

“Esperamos que nossos dados levem a mais descobertas e novos alvos para conduzir uma nova geração de ensaios ALL em um futuro próximo”, disse o primeiro autor Shawn Lee, MBBS, ex-St. Jude e agora da Khoo Teck Puat-National University Instituto Médico Infantil, National University Hospital Singapore.

Resultados importantes para pacientes em todos os lugares

“A ALL é, na verdade, uma doença muito heterogênea – há muitas diferenças entre os subtipos genômicos, como características de apresentação e prognóstico”, disse Lee. “Agora, mostramos como a sensibilidade às drogas também varia entre os subtipos.”

Os pesquisadores gostariam de expandir as descobertas com maior diversidade populacional. Esses esforços para capturar uma imagem mais abrangente da farmacogenômica pediátrica da LLA em todo o mundo trariam uma abordagem biologicamente informada para futuros tratamentos.

“Este trabalho é um grande passo na direção certa para individualizar a terapia ALL para poupar as crianças dos efeitos colaterais das drogas que não funcionarão contra o câncer, bem como para encaminhá-las para novas terapias contra as quais o câncer provavelmente responderá”, disse. Yang disse. “É uma medicina de precisão funcional, não se trata apenas da genética e dos alvos, mas também do uso dos medicamentos certos para os pacientes certos”.

Os outros autores do estudo são Gary Rosner, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; e Wenjian Yang, Yoshihiro Gocho, August John, Lauren Rowland, Brandon Smart, Hannah Williams, Dylan Maxwell, Jeremy Hunt, Wentao Yang, Kristine Crews, Kathryn Roberts, Sima Jeha, Cheng Cheng, Seth Karol, Mary Relling, Hiroto Inaba, Charles Mullighan e Ching-Hon Pui de St. Jude.