Cientistas exploram novos caminhos de piroptose, parentes assassinos da apoptose

Para quem já fez o Biologia 101, o conceito de apoptose – morte celular programada – é ensinado no início do curso. Você não pode entender o ciclo de vida de uma célula sem aprender como ela morre.

O que geralmente não é ensinado na Bio 101 é outra forma de morte das células, um processo chamado piroptose, uma forma inflamatória e necrótica de Morte celular que envolve principalmente células cancerosas. Durante a quimioterapia, a apoptose pode se transformar em piroptose. Para os pacientes que recebem quimioterapia, a apoptose não apenas se transforma em piroptose, mas o processo pode ajudar a ativar o sistema imunológico. Tanto o início da piroptose quanto a ativação do sistema imunológico são mediados por vias proteicas específicas.

Até o momento, a maioria dos estudos conectou a piroptose induzida por quimioterapia a uma proteína mediadora chamada gasdermina E, que normalmente é considerada o único executor desse processo. No entanto, uma intrigante rodada de pesquisa mergulhou profundamente no processo de piroptose, descobrindo novos caminhos moleculares que desencadeiam essa forma de morte celular programada.

Novas descobertas surgiram de uma nova série de investigações que desafiam a sabedoria científica predominante sobre a forma como as células morrem sob a influência da quimioterapia. A pesquisa lança uma nova luz sobre a piroptose no tratamento do câncer baseado em quimioterapia, expandindo o número possível de vias de proteínas envolvidas nessa forma de morte celular e sugerindo que ainda outras vias podem ser encontradas no futuro.

O Dr. Bowen Zhou, patologista da Escola de Medicina da Case Western Reserve University, em Ohio, que liderou a nova pesquisa, fornece uma lição prática sobre piroptose, explicando que “em resposta à quimioterapia, a indução da morte celular apoptótica pode ser convertida em uma forma de morte celular lítica chamada piroptose.”

O termo “morte celular lítica” ou “lise celular” refere-se à quebra de uma célula causada por dano irrevogável à sua membrana mais externa. Uma célula não pode sobreviver quando seu conteúdo está vazando por buracos, e é disso que se trata a piroptose. É contundente e violento – e visa a morte celular. Durante a piroptose, uma cascata de reações moleculares perfura grandes poros nas membranas celulares, desestabilizando irrevogavelmente e, finalmente, destruindo as células.

A equipe da Case Western afirma ainda que, para que a quimioterapia tenha impacto, ela deve desencadear vias biológicas que levam à morte celular. A elegante pesquisa dos cientistas, que inclui análises de sangue e biópsias de medula óssea de pacientes com leucemia mielóide agudaabrem uma nova janela de entendimento sobre os múltiplos caminhos pelos quais a piroptose pode ser desencadeada sob a influência da quimioterapia.

“A piroptose é um mecanismo de morte celular necrótica programada mediada pelas gasderminas, uma família de proteínas formadoras de poros”, relata Zhou, principal autor do artigo sobre piroptose em cânceres do sangue. A pesquisa, publicada na revista Sinalização científicadestaca várias vias de formação de poros que podem levar à morte celular sob a influência de quimioterápicos amplamente utilizados.

Além de seu papel na morte de células cancerígenas por piroptose, as gasderminas formadoras de poros são uma família de proteínas também implicadas na resposta imune. Uma dessas proteínas, a gasdermina D, dominou a morte de células cancerígenas quando induzida pela formação de inflamassomas ativadores de caspase-1. Mas a história da piroptose aparentemente não começa e termina com a gasdermina D ou seu primo próximo, a gasdermina E. É uma saga molecular muito mais complexa do que outros estudos relataram, dizem os cientistas.

“A caspase-1 ativa a gasdermina D em condições inflamatórias, enquanto a caspase-3 ativa a gasdermina E em condições apoptóticas, como as induzidas pela quimioterapia”, afirmou Zhou. “Acredita-se que esses caminhos sejam separados.

“No entanto, descobrimos que eles fazem parte de uma rede integrada de porteiros que permite a morte celular piroptótica. Observamos que a gasdermina D foi o principal mediador piroptótico em culturas células sanguíneas em resposta à doxorrubicina e ao etoposido, duas quimioterapias comuns para malignidades hematopoiéticas.”

Como um aparte, apenas para ilustrar como as gasderminas são complexas na saúde e na doença, outra proteína gasdermina, a gasdermina A, junto com a gasdermina D, também tem sido implicada em doenças autoimunes e certos tipos de câncer. No entanto, conforme relatado em detalhes intrincados no estudo da Case Western, as proteínas gasdermina são notáveis ​​por suas capacidades de formação de poros, particularmente sob a influência da quimioterapia.

A pesquisa de Zhou e seus colegas oferece uma nova visão sobre os caminhos piroptóticos, descobrindo várias rotas para a morte das células cancerígenas – uma postura contrária à sabedoria científica predominante. Embora uma alta abundância de gasdermina E tenha um efeito dominante, a conversão para piroptose em células mielóides humanas pode ser mediada independentemente através da proteína transmembrana pannexina-1, um canal também conhecido como PANX1. Isso ocorreu por meio da indução de uma via piroptótica alternativa dependente de gasdermina D ou totalmente independente de gasderminas.

Em biópsias de sangue e medula óssea de 15 pacientes com leucemia, a abundância relativa de gasdermina E, gasdermina D e PANX1 previu qual caminho mediaria a morte celular piroptótica em resposta à exposição à quimioterapia.

A mensagem do estudo é multifocal: as células cancerígenas não morrem simplesmente porque foram expostas à quimioterapia. Eles morrem por meio de um mecanismo programado que pode prosseguir por qualquer uma das várias vias de sinalização. Zhou e seus colegas também demonstraram que a piroptose durante a quimioterapia não depende apenas da gasdermina E. Estudando células mielóides humanas expostas à quimioterapia, os cientistas descobriram que a piroptose também pode prosseguir através do PANX1. E mesmo diante de pesquisas desafiadoras de dogmas, pode haver outros caminhos de formação de poros que ainda não foram encontrados.

“Seguindo em frente, será fundamental dissecar cuidadosamente o papel das proteínas formadoras de poros, incluindo aquelas ainda não implicadas, em neoplasias hematológicas e talvez outras malignidades para adaptar uma resposta terapêutica apropriada”, concluiu Zhou.

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