Enganando os anticorpos com um chamariz, os pesquisadores pretendem evitar a rejeição de células transplantadas

Pesquisadores da UCSF desenvolveram uma nova abordagem potencialmente salva-vidas que pode impedir que os anticorpos desencadeiem a rejeição imunológica de células terapêuticas e transplantadas modificadas.

Rejeição mediada por anticorpos– em oposição ao ataque químico iniciado por células imunes– provou ser particularmente difícil de resolver, um fator que impediu o desenvolvimento de alguns desses tratamentos.

A nova estratégia, descrita na edição de segunda-feira, 2 de janeiro de 2023 da Natureza Biotecnologiaenvolveu o uso de um receptor “chamariz” para capturar os anticorpos e tirá-los de circulação antes que pudessem matar o agente terapêutico células, que tratam como estrangeiros invasores. A tática também pode ser útil para Transplante de órgãos.

“Esta rejeição mediada por anticorpos é realmente difícil de superar”, disse Tobias Deuse, MD, Julien IE Hoffman, MD Chair em Cirurgia Cardíaca e autor sênior do estudo. “Assim, em vez de tentar suprimir o desejo do paciente, Sistema imuneprocuramos maneiras de alterar as células que o paciente receberá e melhor capacitá-las a sobreviver.”

Protegendo células amigas, mas estrangeiras

As terapias celulares mais celebradas nos EUA são receptor de antígeno quimérico (CAR) Terapias com células T. Essas terapias CAR-T são frequentemente usadas para tratar com sucesso formas específicas de linfomas, um tipo de câncer frequentemente mortal. Mas implantá-los contra tumores sólidos provou ser muito mais difícil.

Até recentemente, a maioria das terapias CAR-T era feita usando as próprias células do paciente, mas a viabilidade comercial de longo prazo de terapias celulares de todos os tipos dependerá de células “alogênicas” – células terapêuticas produzidas em massa cultivadas a partir de uma fonte fora do paciente .

Assim como acontece com os órgãos transplantados, o sistema imunológico do receptor provavelmente tratará quaisquer células estranhas, ou tecidos desenvolvidos a partir delas, como estranhas e as rejeitará, de acordo com Deuse. “Já passamos por isso com Transplante de órgãoentão sabemos o que está por vir para o transplante celular”, disse Deuse, um cirurgião de transplante cardíaco que não é estranho aos problemas causados ​​por rejeição imunológica. “É provável que esse problema seja um obstáculo grave em qualquer tipo de transplante de células alogênicas”.

Os ensaios clínicos de terapias CAR-T alogênicas tiveram resultados piores do que os tratamentos derivados das células dos pacientes, observou Deuse, acrescentando que a imunoterapia acarreta o desafio adicional de essas células flutuantes serem mais expostas ao ataque imunológico do que aquelas em um órgão transplantado.

“Temos que encontrar melhores maneiras de proteger essas células”, disse ele.

Enganando anticorpos com uma isca

Normalmente, quando um anticorpo se liga a uma célula, ele age como uma espécie de etiqueta, convocando uma célula imunológica para se ligar ao anticorpo e iniciar um processo eficiente de destruição da célula marcada. Para parar isso reação em cadeiaDeuse e sua equipe criaram um método para capturar os anticorpos antes que eles se liguem às células, impedindo a ativação da resposta imune.

Os pesquisadores modificaram geneticamente três tipos de células – células das ilhotas pancreáticas produtoras de insulina, células da tireóide e células CAR-T – para que cada tipo produzisse e exibisse um grande número de uma proteína chamada CD64 em suas superfícies.

Nessas células modificadas, o CD64, que liga fortemente os anticorpos responsáveis ​​por esse tipo de rejeição imunológica, atuou como uma espécie de isca, capturando os anticorpos e ligando-os à célula modificada, para que não ativassem as células imunológicas.

“Vimos que podemos obter altos níveis desses anticorpos, o que resultou em uma proteção muito robusta para o células terapêuticas“, disse Deuse. “Esta é uma clara prova de conceito para esta abordagem.”

Há mais trabalho a fazer antes que a abordagem possa ser testada em células projetadas para serem terapêuticas ou células transplantadas, disse ele. Embora essas células sejam biologicamente sofisticadas, elas também são caras e difíceis de fabricar.

“Minha esperança é que nosso conceito possa ajudar no desenvolvimento de células alogênicas universalmente utilizáveis.” disse Deuse. “Isso tornaria o tratamento com terapias celulares mais barato e mais acessível, colocando-o ao alcance de muito mais pacientes”.

Outros autores da UCSF são Alessia Gravina, Grigol Tediashvili e Sonja Schrepfer do Laboratório de Imunobiologia de Transplante e Células Tronco (TSI), Raja Rajalingam do Laboratório de Imunogenética e Transplante, Zoe Quandt da Divisão de Diabetes, Endocrinologia e Metabolismo. Chad Deisenroth da Agência de Proteção Ambiental dos EUA, Centro de Toxicologia Computacional e Exposição também é autor.