Reprogramação metabólica de macrófagos associados a tumores

O câncer é uma doença complexa e, embora bilhões de dólares tenham sido gastos para encontrar uma terapêutica segura e eficaz para ela, ainda há espaço para um desenvolvimento significativo. Os pesquisadores têm como alvo uma variedade de entidades e processos biológicos para tratar o câncer. Um exemplo são os processos metabólicos que reprogramam os macrófagos associados ao tumor (TAMs), células imunes que desempenham um papel crucial no desenvolvimento e progressão do câncer.

Em circunstâncias normais, os macrófagos—glóbulos brancos que engolem e matam microorganismos, eliminam célulase estimular o Sistema imune— proteger o corpo contra doenças. No entanto, os TAMs fazem algo significativamente estranho: eles participam da formação do microambiente tumoral (TME), prejudicando assim o corpo. Dependendo do estímulo ambiental e processos metabólicos, os macrófagos se diferenciam em duas classes: macrófagos antitumorais semelhantes a M1 e pró-tumorais semelhantes a M2. Os últimos se assemelham aos TAMs. Enquanto os macrófagos do tipo M1 inibem crescimento do tumormacrófagos semelhantes a M2 fazem exatamente o oposto e, portanto, desempenham um papel fundamental na proliferação de células cancerígenas.

Pesquisadores da China conduziram recentemente uma pesquisa bibliográfica, que foi publicada no Jornal Médico Chinês em 20 de outubro de 2022, para entender melhor como isso acontece. Diz o Prof. Yi Zhang, autor correspondente do artigo, e professor e diretor do Centro de Bioterapia e do Centro de Câncer do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Zhengzhou: “TAMs polarizados no sangue periférico e residentes em tecidos constituem um segmento tremendo de infiltração de células mielóides no TME da maioria dos tumores sólidos malignos. É importante ressaltar que os TAMs exibem propriedades pró-angiogênicas. Nesta revisão, elucidamos a reprogramação metabólica dos TAMs e exploramos como eles sustentam a imunossupressão para fornecer uma perspectiva para possíveis terapias metabólicas.”

O metabolismo das células tumorais – definido como o conjunto de processos bioquímicos que ocorrem para garantir a sobrevivência dos organismos – desempenha um papel fundamental na proliferação das células cancerígenas. As células cancerígenas sequestram os sistemas fisiológicos do corpo através da reprogramação metabólica do TME. Essa reprogramação contribui para a tumorigênese por meio da ativação de processos biológicos que suportam a sobrevivência, proliferação e crescimento celular.

Devido à remodelação do TME, os TAMs são capazes de modular as principais vias metabólicas envolvendo o metabolismo da glicose, lipídios e aminoácidos e causar um TME imunossupressor, protegendo assim células cancerosas do sistema imunológico vigilante e permitindo seu crescimento descontrolado. Devido às razões acima mencionadas, o direcionamento das vias relacionadas ao metabolismo dos TAMs pode exercer efeitos antitumorais. Portanto, é importante estudar os alvos metabólicos relacionados ao TAM no TME.

“Os TAMs expressam um fenótipo pró-tumoral aumentando a glicólise, oxidação de ácidos graxos, efluxo de colesterol e metabolismo da arginina, triptofano, glutamato e glutamina. Estudos anteriores sobre o metabolismo dos TAMs demonstraram que a reprogramação metabólica tem interação íntima com fenótipos antitumorais ou pró-tumorais e é crucial para a função dos próprios TAMs. O direcionamento de vias relacionadas ao metabolismo está emergindo como uma modalidade terapêutica promissora por causa da remodelação metabólica maciça que ocorre em células malignas e TAMs”, diz o Dr. Zhang.

Os TAMs manipulam as vias metabólicas de muitas maneiras diferentes. Por exemplo, verificou-se que as enzimas que promovem o metabolismo da glicose são superproduzidas em TAMs isolados de pacientes com câncer pancreático. TAMs também são conhecidos por alterar o metabolismo do ferro. Como as células tumorais requerem excesso de ferro, os TAMs – principais fontes de ferro – liberam-no no TME, aumentando assim sua disponibilidade para as células tumorais.

Esses processos podem ser manipulados, no entanto. O direcionamento de vias relacionadas ao metabolismo demonstrou ser eficaz na supressão de tumores em camundongos e até mesmo em testes clínicos. A inclusão de terapêuticas como inibidores do ponto de controle imunológico (ICIs) aumenta ainda mais a eficácia das terapias metabólicas direcionadas. ICIs são drogas que bloqueiam proteínas chamadas “pontos de verificação”. Essas proteínas são sintetizadas por células imunes assim como as células cancerígenas (que imitam as células do nosso corpo e assim evitam ser detectadas e destruídas pelo nosso próprio sistema imunológico vigilante). As evidências clínicas sugerem claramente que a eficácia dos ICIs é melhorada quando estratégias terapêuticas direcionadas às vias relacionadas ao metabolismo são incluídas no plano de tratamento.

Mais pesquisas sobre reprogramação metabólica, TAMs e TME dariam origem a novos métodos baseados em imunoterapia para o tratamento do câncer.

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