Descoberta nova abordagem terapêutica potencial para câncer de mama HER2-positivo

Expressão de EDI3 e atividade enzimática de acordo com o status de HER2 e ER. A expressão de mRNA de A, EDI3 (GPCPD1; 224826_at) foi comparada entre os subtipos definidos de acordo com o status de HER2 e ER em conjuntos de dados Affymetrix de câncer de mama humano (n total = 540). B, expressão da proteína EDI3 em subtipos de câncer de mama usando IHC em um TMA (n = 265); a expressão elevada foi definida como positividade forte em> 50% das células tumorais, intermediária como fraca em> 50% ou forte em ≤ 50% das células tumorais e baixa como negativa ou fraca em ≤ 50% das células tumorais. C, análise qPCR da expressão de mRNA de EDI3 em um painel de linhas celulares de câncer de mama de diferentes subtipos moleculares normalizados para β-actina. D, Western blot representativo (painel esquerdo) mostrando a expressão das proteínas pHER2, HER2, EDI3 e ERα no painel de linhas celulares de câncer de mama, com quantificação normalizada para β-actina (painel direito). E, atividade da enzima EDI3 medida usando um ensaio acoplado a enzima que mede indiretamente a liberação de colina. F, Proporção PCho/GPC intracelular medida usando espectroscopia de NMR. Os dados da linha celular (CF) são a média ± DP de pelo menos três experimentos independentes. IHC, imuno-histoquímica; TMA, microarray de tecido; RMN, ressonância magnética nuclear. Crédito: Jornal de Pesquisa Experimental e Clínica do Câncer (2023). DOI: 10.1186/s13046-022-02578-w

A resistência a terapias direcionadas a HER2 pode ser um problema no tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo (HER2+). Portanto, a identificação de novas terapias para esse grupo de pacientes é importante. Pesquisadores do Centro de Pesquisa Leibniz para Ambientes de Trabalho e Fatores Humanos em Dortmund (IfADo) já mostraram que a enzima EDI3 está associada a alterações no metabolismo das células cancerígenas. Seus resultados mais recentes revelam que a inibição de EDI3 pode ser um novo alvo terapêutico em pacientes com câncer de mama ER-HER2+ resistente à terapia.

As células tumorais alteram seu metabolismo para manter o crescimento, garantindo assim sua sobrevivência. As enzimas regulam o metabolismo e, portanto, são candidatos viáveis ​​para terapias direcionadas contra o câncer. Pesquisadores do IfADo já identificaram uma dessas enzimas – EDI3. A glicerofosfodiesterase EDI3, que cliva a glicerofosfocolina em colina e glicerol-3-fosfato, influencia o metabolismo da colina e dos fosfolipídios e tem sido associada a funções relevantes para o câncer in vitro. Embora a importância do metabolismo da colina no câncer de mama tenha sido estudada, o papel do EDI3 nesse tipo de câncer ainda não foi explorado.

Visando o EDI3 como uma abordagem terapêutica no câncer de mama ER-HER2+

Em um estudo recente publicado no Jornal de Pesquisa Experimental e Clínica do Cânceros pesquisadores mostraram que a expressão de EDI3 é maior em tumores de mama ER-HER2+ em humanos e que tanto a expressão quanto a atividade enzimática foram maiores em linhagens celulares de câncer de mama ER-HER2+. O silenciamento de HER2, bem como a inibição da sinalização de HER2, diminuíram a expressão de EDI3. A inibição de EDI3, por sua vez, reduziu principalmente a viabilidade das células ER-HER2+. Além disso, a inibição de EDI3 em células ER-HER2+ resistentes à terapia direcionada a HER2 reduziu a viabilidade celular in vitro e o crescimento tumoral in vivo em camundongos.

Com base nessas descobertas, os pesquisadores concluem que a expressão de EDI3 é regulada positivamente em cânceres de mama ER-HER2+ em comparação com outros subtipos. Além disso, a inibição de EDI3 leva a uma redução significativa na viabilidade e no crescimento tumoral, especialmente em células de câncer de mama ER-HER2+ que são resistentes a terapias convencionais direcionadas a HER2. O direcionamento do EDI3 pode, portanto, ser uma abordagem terapêutica para aumentar o efeito das terapias padrão ou uma alternativa no caso de resistência às terapias padrão.

Status do receptor do tumor

HER2 é o nome de um receptor de fator de crescimento. Sua tarefa é captar sinais de fora da célula, conduzi-los para o interior da célula, levando à estimulação da divisão celular. Se um paciente tem muito do receptor do fator de crescimento HER2, o tumor é referido como HER2+ – um subtipo de câncer de mama. Como resultado dos muitos sinais de crescimento, o tumor pode se dividir de forma incontrolável. Determinar o status do HER2 é importante, pois existem medicamentos que visam especificamente o HER2. A maioria dos pacientes HER2+ responde com sucesso a esses medicamentos, mas a resistência à terapia é um problema para alguns. Portanto, tratamentos alternativos são necessários para este subtipo de tumor.

Além da sinalização HER2, o hormônio estrogênio também pode afetar o crescimento de câncer de mama células. O estrogênio liga-se aos locais de ligação (receptores hormonais) da célula, que então ativa a expressão de genes que favorecem o crescimento celular. Para determinar se um tumor cresce de maneira dependente de hormônio, a proporção de células e a quantidade dos receptores hormonais correspondentes são frequentemente examinadas. O resultado é expresso pela indicação ER+ (receptor de estrogênio positivo) ou ER- (receptor de estrogênio negativo).

Fornecido pelo Centro de Pesquisa Leibniz para Ambientes de Trabalho e Fatores Humanos em Dortmund

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