Nova combinação de drogas trabalha em conjunto para reduzir tumores pulmonares em camundongos

Os tratamentos de câncer há muito tempo se movem em direção à personalização – encontrando as drogas certas que funcionam para o tumor único de um paciente, com base em padrões genéticos e moleculares específicos. Muitas dessas terapias direcionadas são altamente eficazes, mas não estão disponíveis para todos os tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLCs) que possuem uma mutação genética LKB1.

Um novo estudo liderado pelo professor Reuben Shaw do Salk Institute e pela ex-colega de pós-doutorado Lillian Eichner, agora professora assistente na Northwestern University, revelou que trametinibe e entinostat aprovados pela FDA (que estão atualmente em ensaios clínicos) podem ser administrados em conjunto para produzir menos e menores tumores em camundongos com NSCLC com mutação LKB1.

As descobertas foram publicadas em Avanços da ciência em 17 de março de 2023.

“Para casos de câncer de pulmão de células não pequenas com a mutação LKB1, os tratamentos padrão de quimioterapia e imunoterapia não são eficazes”, disse Shaw, autor sênior e co-autor correspondente do estudo e diretor do Salk’s Cancer Center. “Nossas descobertas demonstram que há uma maneira de direcionar esses casos usando medicamentos aprovados pela FDA ou já em ensaios clínicos, portanto, este trabalho pode ser facilmente usado para um ensaio clínico em humanos”.

Aproximadamente 20% de todos os NSCLCs têm a mutação genética LKB1, o que significa que não há terapias direcionadas eficazes atualmente no mercado para pacientes com esse tipo de câncer. Para criar uma terapia que pudesse atingir a mutação LKB1, os pesquisadores recorreram às histonas desacetilases (HDACs). HDACs são proteínas associadas com crescimento do tumor e metástase de câncer, com superexpressão característica em tumores sólidos.

Vários medicamentos inibidores de HDAC já são aprovados pela FDA (seguros para uso humano) para formas específicas de linfoma, mas faltam dados sobre sua eficácia em tumores sólidos ou se tumores com alterações genéticas específicas podem exibir potencial terapêutico elevado.

Com base em descobertas anteriores conectando o gene LKB1 a três outros HDACs que dependem de HDAC3, a equipe começou realizando uma análise genética de HDAC3 em modelos de camundongos de NSCLC, descobrindo um papel crítico inesperado para HDAC3 em vários modelos. Depois de estabelecer que o HDAC3 era crítico para o crescimento dos tumores mutantes LKB1 difíceis de tratar, os pesquisadores examinaram a seguir se o bloqueio farmacológico do HDAC3 poderia dar um efeito igualmente potente.

A equipe estava curiosa sobre o teste de dois medicamentos, entinostat (um inibidor de HDAC em ensaios clínicos conhecido por atingir HDAC1 e HDAC3) e trametinib aprovado pela FDA (um inibidor de uma classe diferente de enzimas relacionadas ao câncer). Frequentemente, os tumores tornam-se rapidamente resistentes ao trametinib, mas o co-tratamento com um medicamento que inibe uma proteína a jusante do HDAC3 ajuda a reduzir esta resistência.

Como essa proteína depende do HDAC3, os pesquisadores acreditavam que um medicamento direcionado ao HDAC3 – como o entinostat – também ajudaria a controlar a resistência ao trametinibe.

Depois de tratar camundongos com câncer de pulmão com mutação LKB1 com regimes de tratamento variáveis ​​por 42 dias, a equipe descobriu que camundongos que receberam entinostat e trametinibe tiveram 79% menos tumor volume e 63% menos tumores em seus pulmões do que os camundongos não tratados. Além disso, a equipe confirmou que o entinostat era uma opção de tratamento viável nos casos em que o tumor era resistente ao trametinibe.

“Pensávamos que toda a classe de enzimas HDAC estava diretamente ligada à causa do câncer de pulmão mutante LKB1. Mas não sabíamos o papel específico de HDAC3 no crescimento do tumor pulmonar”, disse o primeiro e co-autor Eichner. “Agora mostramos que o HDAC3 é essencial no câncer de pulmão e que é uma vulnerabilidade drogável na resistência terapêutica”.

As descobertas podem levar a ensaios clínicos para testar o novo regime em humanos, uma vez que o entinostat já está em testes clínicos e o trametinib é aprovado pela FDA. É importante ressaltar que Shaw vê essa descoberta como transformadora para cânceres além do NSCLC, com aplicações potenciais em linfoma, melanoma e pancreático Câncer.

“Nosso laboratório dedicou anos a este projeto, dando passos pequenos e significativos em direção a essas descobertas”, disse Shaw, titular da cadeira William R. Brody. “Esta é realmente uma história de sucesso de como a ciência básica da descoberta pode levar a soluções terapêuticas em um futuro não tão distante”.

“Meu laboratório independente tem a sorte de fazer parte do Lurie Cancer Center na Feinberg School of Medicine da Northwestern University, que apoia muito a pesquisa translacional. Esperamos que esse ambiente facilite o início de um ensaio clínico com base nessas descobertas, ” diz Eichner.