Assinaturas de expressão gênica indicam perda de função por reguladores mestres do genoma

Perdendo apenas para o notório gene TP53, os genes para montagens conhecidas como complexos de proteínas mSWI/SNF são as entidades mais frequentemente mutadas em células cancerígenas. Compostos por 10 a 15 subunidades, os complexos são construídos a partir da atividade de 29 genes individuais.

Os complexos desempenham um papel fundamental na modificação da cromatina – as torções do DNA e das proteínas que constituem os cromossomos – de modo que os genes se tornem mais ou menos ativos, ativados ou desativados. Formas mutantes dos genes responsáveis ​​pelos complexos mSWI/SNF são encontradas em mais de 20% dos cânceres humanos. Em alguns casos, é a ausência ou alteração de uma ou mais subunidades dos complexos que causa o câncer.

Em um novo estudo publicado na Célula Molecularcientistas do Dana-Farber Cancer Institute e do Broad Institute do MIT e Harvard, incluindo Cigall Kadoch, membro do instituto do Broad e professor associado do Dana-Farber, usaram a tecnologia CRISPR-Cas9 para abafar sistematicamente os cerca de 29 genes associados a complexos mSWI/SNF, individualmente e em combinações informativas no contexto de uma célula cancerígena. Eles rastrearam como cada fechamento afetou a estrutura e a composição dos complexos.

Os pesquisadores então usaram os dados para prever e identificar, em milhares de casos de câncer humano expressão genetica perfis, cujos tumores abrigam uma mutação que resulta em perda da função mSWI/SNF ou que possuem padrões de expressão gênica que espelham mutações mSWI/SNF. As descobertas podem ajudar os médicos a determinar se as alterações neste complexo estão desempenhando papéis importantes no câncer de um paciente. Conhecendo essas assinaturas, os pesquisadores pretendem ser mais capazes de prever quais tumores provavelmente responderão à crescente variedade de agentes medicamentosos que visam os complexos mSWI/SNF em pacientes com câncer.