Lorlatinibe é considerado seguro e eficaz para pacientes com neuroblastoma recidivante/refratário de alto risco impulsionado por ALK

Em um passo significativo para o tratamento do neuroblastoma, um grupo internacional de pesquisadores liderados pelo Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), pelo Winship Cancer Institute da Emory University e pelo New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) Consortium demonstrou que a terapia direcionada lorlatinib é seguro e eficaz no tratamento de neuroblastoma de alto risco.

Os resultados, publicados hoje (3 de abril) na Medicina da Naturezalevaram a uma alteração importante em um ensaio clínico de fase 3 do Children’s Oncology Group (COG), que incorporou lorlatinibe para casos recém-diagnosticados de ALK neuroblastoma de alto riscobem como uma alteração planejada para o ensaio europeu de fase 3 em colaboração com a Sociedade Internacional de Oncologia Pediátrica Neuroblastoma Europeu (SIOPEN).

“Os resultados deste estudo são animadores para pacientes com neuroblastoma de alto risco cujos tumores têm uma alteração genética no gene ALK e que carecem de opções eficazes de tratamento direcionado para esse câncer geralmente letal”, disse o autor sênior do estudo Yael P. Mossé, MD, professor de pediatria no Cancer Center at Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). “Este estudo é o culminar de décadas de trabalho que começaram no CHOP com a nossa descoberta inicial de mutações ALK no neuroblastoma em 2008. potente inibidor de ALK.

“Começamos a testar o lorlatinib no laboratório em 2013 e, como resultado deste ensaio clínico, o lorlatinib agora avançou para um ensaio COG de fase 3 essencial, que esperamos apoiar a eventual aprovação deste tratamento pela FDA. Isso serve como um exemplo primordial através de tudo câncer pediátrico de tradução direta e reversa, onde aprendemos com a ciência e com nossos pacientes e tomamos decisões em tempo real para acelerar o desenvolvimento de novos agentes quando há potencial para impacto substantivo.”

“As profundas respostas clínicas observadas neste estudo, em uma população altamente resistente à terapia com câncer pediátrico recidivante, nos permitem agora oferecer lorlatinibe na linha de frente dos cuidados para pacientes recém-diagnosticados com ALK mutado ou neuroblastoma amplificado, uma população conhecida por ter sobrevida inferior com tratamento padrão de alto risco”, disse a primeira autora do estudo e co-presidente do estudo Kelly Goldsmith, MD, co-líder do Programa de Descoberta e Desenvolvimento Terapêutico do Winship Cancer Institute da Emory University, diretora do Neuroblastoma/MIBG Therapy Program no Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children’s Healthcare of Atlanta e professor associado de pediatria na Emory University School of Medicine. “Este estudo realmente mudará o paradigma do atendimento clínico e melhorará os resultados para nossos pacientes com neuroblastoma”.

O neuroblastoma é um câncer pediátrico agressivo que se desenvolve a partir de células nervosas iniciais, muitas vezes aparecendo como um tumor sólido no tórax ou abdômen. A doença é responsável por até 10% das mortes por câncer infantil e taxas de sobrevivência são baixos – menos de 50% dos pacientes com a doença sobrevivem e ainda não há terapia curativa conhecida para pacientes que sofrem uma recaída, apesar das recentes melhorias em nossa compreensão dessa doença e do desenvolvimento de novas opções de tratamento. Uma doença notoriamente difícil de curar, o neuroblastoma é caracterizado por uma variedade de tipos e subtipos causados ​​por mutações genéticas separadas e interativas, o que apenas aumenta a complexidade na elaboração de terapias racionais e eficazes.

Uma descoberta crucial

Em 2008, Dr. Mossé e colegas descoberto que o gene da quinase do linfoma anaplásico (ALK) causa a maioria dos casos de neuroblastoma hereditário raro. Desde então, ela e colegas de todo o mundo investigaram como as mutações no gene ALK levam a diferentes tipos de neuroblastoma não hereditário. Pesquisas subsequentes mostraram que alterações anormais de ALK conduzem aproximadamente 20% dos neuroblastomas de alto risco recém-diagnosticados e que essa frequência é substancialmente maior entre os pacientes com recaída.

Com base na descoberta do Dr. Mossé, em 2009 o COG lançou um ensaio clínico para crianças com neuroblastoma que reaproveitou o crizotinib, um inibidor de ALK que já foi aprovado pelo FDA para tratar adultos com um subtipo de câncer de pulmão causado por anormalidades no gene ALK. Este estudo fundamental de fase 1/2 levou à aprovação do FDA do crizotinibe para pacientes pediátricos com linfoma anaplásico de grandes células ALK+ recidivante/refratário e para pacientes pediátricos com tumores miofibroblásticos inflamatórios irressecáveis/recidivantes ALK+.

Tratamento de última geração

No entanto, embora o crizotinibe tenha demonstrado taxas de resposta impressionantes em outros cânceres induzidos por ALK, os dados do estudo COG de fase 2 mostraram que crianças com neuroblastoma tiveram uma taxa de resposta de apenas cerca de 15%, ressaltando a necessidade de um inibidor de ALK de próxima geração que seria mais efetivo.

Após a triagem de vários agentes anti-ALK, os pesquisadores descobriram em testes pré-clínicos que o lorlatinib, um inibidor de ALK e ROS-1, superou os resultados observados com o crizotinib. Aproveitando esses dados, os pesquisadores foram capazes de testar a segurança, a tolerabilidade e a atividade antitumoral do lorlatinibe em um estudo de Fase 1 do NANT Consortium em crianças, adolescentes e adultos com neuroblastoma refratário/recidivante impulsionado por ALK.

Novas abordagens são promissoras

No estudo NANT de fase 1, os pesquisadores descobriram que o lorlatinibe administrado isoladamente ou em combinação com quimioterapia era seguro e tolerável em pacientes pediátricos, adolescentes e adultos com neuroblastoma recidivante/refratário induzido por ALK. O lorlatinibe demonstrou atividade clínica em pacientes de todas as idades com as três mutações ALK específicas do neuroblastoma, incluindo pacientes que receberam anteriormente outros inibidores de ALK.

Aproximadamente 30% dos pacientes com menos de 18 anos responderam ao medicamento e aproximadamente 67% dos pacientes com mais de 18 anos responderam. Pacientes com menos de 18 anos tiveram uma melhor resposta em combinação com quimioterapia, com 63% dos pacientes respondendo ao tratamento combinado. Os pesquisadores observaram que pacientes mais jovens tratados apenas com lorlatinibe – particularmente aqueles com amplificação de um oncogene chamado MYCN – tiveram menos respostas em comparação com pacientes mais velhos.

Eles suspeitam que isso possa refletir a heterogeneidade dentro do tumor nesses pacientes e indicam que, para pacientes com mutações no MYCN, o lorlatinibe sozinho será insuficiente, mas é promissor quando administrado em combinação com a quimioterapia. Mover rapidamente este medicamento antecipadamente para o subconjunto de pacientes com alterações ALK oferece uma oportunidade de ir atrás de um fator-chave desta doença para prevenir recaídas.

O perfil de segurança do lorlatinibe em todas as idades foi semelhante em escopo e grau aos relatados em estudos que examinaram o lorlatinibe no câncer de pulmão de células não pequenas. O neuroblastoma os pacientes em uso de lorlatinibe também apresentaram ganho de peso e aumento dos lipídios circulantes, mas estes foram controlados com cuidados de suporte e controle da dieta.