Variantes genéticas extremamente raras apontam para uma causa potencial de degeneração macular relacionada à idade

Um estudo do National Eye Institute (NEI) identificou variantes genéticas raras que poderiam apontar para um dos mecanismos gerais que conduzem à degeneração macular relacionada à idade (AMD), uma causa comum de perda de visão em adultos mais velhos.

As variantes geram proteínas malformadas que alteram a estabilidade do complexo de ataque à membrana (MAC), que pode levar a uma resposta inflamatória crônica na retina. As descobertas, publicadas na revista iScience, apontam o MAC como um potencial alvo terapêutico para retardar ou prevenir o desenvolvimento da DMRI. O NEI faz parte dos Institutos Nacionais de Saúde.

Existem muitas variantes genéticas conhecidas que aumentam ou diminuem o risco de um indivíduo contrair DMRI; no entanto, a contribuição de cada uma dessas alterações genéticas para a DMRI é pequena.

Para descobrir variantes genéticas – e proteínas – com uma ligação direta com a doença, Anand Swaroop, Ph.D., chefe do Laboratório de Neurobiologia, Neurodegeneração e Reparo do NEI e principal autor do estudo, realizou uma colaboração com Michael Klein, MD, um clínico líder em DMRI na Oregon Health Sciences University (OHSU), Portland. Klein coletou informações clínicas de centenas de pacientes, bem como de famílias com um grande número de indivíduos com DMRI.

Swaroop, Klein e seus colegas procuraram famílias portadoras de variantes causadoras de DMRI muito raras, onde o efeito da variante do gene é muito forte e onde a variante afeta diretamente estrutura da proteína e função. Este tipo de raro variante pode revelar a causa raiz da doença.

“Embora tenhamos conhecimento de muitas variantes genéticas que afetam o risco de DMRI, apenas algumas apontaram diretamente para proteína alterações que podem causar AMD”, disse Swaroop.

“Observando grandes famílias com variantes ultra-raras que acompanham de perto a doença ao longo das gerações, encontramos duas proteínas que podem ser diretamente as força motriz por trás da patologia AMD em pacientes afetados. Essas proteínas podem ser alvos de drogas futuras.” Embora atualmente existam alguns tratamentos para retardar a perda de visão para pessoas com a forma úmida da DMRI, não há tratamento para a maioria dos pacientes e nem cura para a doença.

Swaroop, Klein e seus colegas descobriram que em quatro famílias, os indivíduos com AMD têm mutações em uma das duas proteínas que formam uma extremidade do MAC: C8-alfa e C8-beta. A equipe descobriu que todas as variantes das quatro famílias de DMRI afetaram a capacidade das proteínas C8 de aderir umas às outras, o que pode alterar o comportamento do MAC na retina do olho.

O MAC forma um poro circular, fechado em uma das extremidades pelas proteínas C8; o poro MAC permite o fluxo de íons através da membrana externa das células. Este poro é a etapa final na ‘cascata do complemento’, uma parte do sistema imunológico que ajuda o corpo a se defender contra patógenos. Embora os cientistas inicialmente pensassem que a única função do MAC era inserir-se nas membranas das células bacterianas e matar o patógeno, evidências mais recentes mostram que o MAC desempenha um papel complexo na regulação de processos inflamatórios em tecidos como a retina.

Os dados genéticos dos Estudos de Doenças Oculares Relacionadas à Idade do NEI sugeriram papéis para as proteínas C8, bem como para outras proteínas superiores na cascata do complemento, na AMD. Como o MAC é a etapa final na cascata do complemento, as variantes que afetam qualquer uma das proteínas do complemento podem se afunilar para alterar a função do MAC. Os pesquisadores acreditam que muito ou pouco MAC estável na retina pode levar a uma inflamação destrutiva, que por sua vez leva à progressão da DMRI.

“Dado que o MAC é o fim da via de complemento do sistema imunológico e porque existe uma ligação tão forte entre essas variantes raras e a doença, pensamos que direcioná-lo pode ser uma estratégia mais eficaz para controlar a DMRI”, disse Swaroop. “Com uma droga de molécula pequena, podemos controlar a intensidade com que o MAC impulsiona a inflamação e, a partir daí, retardar a progressão da DMRI”.