Como a interleucina-6 ajuda a prevenir asma alérgica e atopia ao suprimir a sinalização da interleucina-2

O sistema imunológico tem um sistema biológico de telecomunicações – pequenas proteínas conhecidas como interleucinas que enviam sinais entre os glóbulos brancos leucócitos para controlar sua defesa contra infecções ou câncer nascente. A interleucina-6, ou IL-6, é um desses principais mediadores da inflamação e pode, conforme necessário, provocar o ataque do sistema imunológico contra patógenos.

No entanto, desequilíbrios de IL-6 – muito ou pouco – podem causar doenças, mesmo na ausência de infecção. O excesso de IL-6 é central para a patogênese de reações inflamatórias como doença reumatóide e tempestades de citocinas, enquanto mutações que interrompem a sinalização de IL-6 também são prejudiciais, causando distúrbios alérgicos conhecidos como atopia que afetam a pele, vias respiratórias ou corpo, incluindo dermatite atópicainflamação alérgica das vias aéreas e síndrome de hiper-IgE, ou HIES.

A perda de sinalização de IL-6 era conhecida por causar um aumento nas células inflamatórias T helper 2, ou Th2. As células T auxiliares agem como generais, ordenando outras células imunes em ação. Agora, um mecanismo não reconhecido de como a sinalização interrompida da IL-6 cria o viés Th2, bem como o papel específico da sinalização da IL-6 nesse processo, foi descrito por Beatriz Léon, Ph.D., e colegas da Universidade do Alabama em Birmingham. Deles estudar é publicado em Imunologia Celular e Molecular.

“Entender como a IL-6 contribui para suprimir a sensibilização alérgica pode oferecer novas estratégias para prevenir a doença atópica em pacientes com sinalização deficiente de IL-6”, disse Léon, professor associado do Departamento de Microbiologia da UAB.

A equipe da UAB usou um modelo de camundongo de inflamação alérgica das vias aéreas, induzida pelo alérgeno do ácaro da poeira doméstica, para conduzir uma resposta em que o CD4 ingênuo⁺ As células T se diferenciam em células Th2. No modelo, camundongos receberam alérgeno intranasal por três dias e, em seguida, foram novamente expostos ao alérgeno duas semanas depois para induzir uma reação alérgica. Nos experimentos, os pesquisadores usaram células T de vários backgrounds genéticos e também vários inibidores biológicos, como anticorpos contra interleucinas ou contra receptores de interleucinas.

Os pesquisadores descobriram que a sinalização de IL-6 em células T específicas de alérgenos era necessária para suprimir o comprometimento com a linhagem Th2 nociva. Esse mecanismo é distinto, mas complementar a um mecanismo de supressão previamente descrito envolvendo a interleucina-12 e o fator de transcrição Tbet.

A equipe da UAB descobriu que o compromisso prejudicial da linhagem celular Th2 em seu modelo exigia uma sinalização forte e prolongada pela interleucina-2, ou IL-2, em células incapazes de produzir ou responder à IL-6. Nas células T do tipo selvagem, a IL-6 desliga a sinalização da IL-2 no início da ativação das células T para inibir o priming das células Th2.

Mecanicamente, a IL-6 atua para regular positivamente a SOCS3, a proteína de supressão da sinalização de citocinas 3, que é um inibidor de feedback negativo de certas citocinas que se ligam a receptores na superfície das células. Na ausência de SOCS3, a ligação dessas citocinas ativa a via de sinalização interna JAK/STAT que leva à expressão gênica alterada. Citocinas é um termo geral para proteínas de sinalização que incluem não apenas interleucinas, mas também interferons e fatores de crescimento.

SOCS3 é conhecido por inibir a sinalização interna ao inibir a atividade da quinase da proteína JAK1. Em apoio adicional ao seu mecanismo, Léon e seus colegas descobriram que um inibidor seletivo de JAK1 foi capaz de impedir o priming de células Th2 em células que não receberam sinalização de IL-6, mostrando que a supressão de IL-6 do viés prejudicial de Th2 atuou por meio da inibição de via JAK/STAT.

O grupo da UAB também descobriu que a IL-6 teve que agir cedo – os primeiros dois dias após a preparação das células T com o alérgeno do ácaro da poeira doméstica – para desligar a sinalização da IL-2.

“Em conjunto, nossos dados demonstram que a sinalização de IL-6 em células T específicas de alérgenos células é essencial para prevenir o desenvolvimento de Th2 neutralizando os sinais pró-Th2 orientados por IL-2″, disse Léon. à diminuição da síntese de IL-6.”