Cientistas revelam novos detalhes do processo celular que impede a propagação do câncer

Pesquisadores caracterizaram pela primeira vez um mecanismo molecular único dos estágios iniciais da morte celular programada ou apoptose, um processo que desempenha um papel crucial na prevenção do câncer.

O estudo, publicado em 2 de junho de 2023 na Avanços da ciência, foi liderado pelo Dr. Luke Clifton no STFC ISIS Neutron and Muon Source (ISIS) em Oxfordshire, ao lado do professor co-líder Gerhard Gröbner na Universidade de Umeå e parceiros da European Spallation Source na Suécia. É a mais recente de uma série de colaborações de pesquisa desta equipe, investigando as proteínas celulares responsáveis ​​pela apoptose.

A apoptose é essencial para a vida humana, e sua interrupção pode fazer com que as células cancerígenas cresçam e não respondam ao tratamento do câncer. Nas células saudáveis, é regulado por duas proteínas com funções opostas conhecidas como Bax e Bcl-2.

A proteína solúvel Bax é responsável pela eliminação de células velhas ou doentes e, quando ativada, perfura a membrana mitocondrial celular para formar poros que desencadeiam a morte celular programada. Isso pode ser compensado pelo Bcl-2, que está embutido na membrana mitocondrial, onde atua para prevenir a morte celular prematura, capturando e sequestrando as proteínas Bax.

Em células cancerígenas, a proteína de sobrevivência Bcl-2 é produzida em excesso, levando à proliferação celular desinibida. Embora esse processo tenha sido considerado importante para o desenvolvimento do câncer, o papel preciso de Bax e da membrana mitocondrial na apoptose não era claro até agora.

O Dr. Luke Clifton, cientista do STFC ISIS Neutron e Muon Source e co-autor principal, explica: “Este trabalho avançou nosso conhecimento dos processos fundamentais das células dos mamíferos e abriu possibilidades empolgantes para pesquisas futuras. Entendendo como as coisas se parecem quando as células funcionam adequadamente é um passo importante para entender o que está errado nas células cancerígenas e isso pode abrir portas para possíveis tratamentos.”

A equipe usou uma técnica conhecida como refletometria de nêutrons (realizada com os instrumentos avançados ISIS Surf e Offspec) que lhes permitiu estudar como Bax interage com lipídios na membrana mitocondrial. Isso se baseou em seus estudos anteriores de Bcl-2 ligado à membrana.

Usando a reflectometria de nêutrons em SURF e OFFSPEC, eles puderam estudar em tempo real a forma como a proteína interage com os lipídios presentes na membrana mitocondrial, durante os estágios iniciais da apoptose. Ao empregar a rotulagem com isótopos de deutério, eles determinaram pela primeira vez que, quando Bax cria poros, ele extrai lipídios da membrana mitocondrial para formar aglomerados lipídicos-Bax na superfície mitocondrial.

Ao usar a reflectometria de nêutrons resolvida no tempo em combinação com a espectroscopia infravermelha de superfície no biolab do ISIS, eles puderam ver que essa criação de poros ocorreu em dois estágios. A rápida adsorção inicial de Bax na superfície da membrana mitocondrial foi seguida por uma formação mais lenta de poros destruidores de membrana e aglomerados Bax-lipídicos, que ocorreram simultaneamente. Este processo de perfuração mais lento ocorreu em escalas de tempo de várias horas, comparável à morte celular in vivo.

Esta é a primeira vez que os cientistas encontraram evidências diretas do envolvimento de lipídios mitocondriais durante a perturbação da membrana na morte celular iniciada pelas proteínas Bax.

Dr. Luke Clifton continua, “Até onde sabemos, este mecanismo pelo qual Bax inicia a morte celular é inédito. Assim que soubermos mais sobre a interação entre Bax e Bcl-2 e como ele se relaciona com este mecanismo, iremos temos uma imagem mais completa de um processo que é fundamental para a vida humana. Este trabalho realmente mostra as capacidades da reflectometria de nêutrons em estudos estruturais em bioquímica de membranas.”

A descoberta se baseia em estudos anteriores da equipe sobre o mecanismo molecular do Bcl-2 ligado à membrana para informar uma compreensão mais completa dos estágios iniciais da apoptose.

O professor Gerhard Gröbner, cientista da Universidade de Umeå e co-autor principal, diz: “As descobertas únicas aqui não terão apenas um impacto significativo no campo da pesquisa de apoptose, mas também abrirão portas para explorar Bax e seus parentes como alvos interessantes no câncer terapia, como por meio do ajuste de seu potencial de morte celular.”

Pesquisas futuras estão planejadas no ISIS para elucidar ainda mais o mecanismo molecular da apoptose e, em particular, para caracterizar a interação entre Bax e Bcl-2. Espera-se que isso produza insights que abram novos caminhos de pesquisa para continuar a desenvolver nossa compreensão dos processos celulares necessários para a vida humana.

Fornecido pela Pesquisa e Inovação do Reino Unido