Lições aprendidas com o primeiro coração de porco geneticamente modificado transplantado para um paciente humano

Um novo estudo publicado hoje na The Lancet revelou a análise mais extensa até o momento sobre o que levou à eventual insuficiência cardíaca no primeiro transplante bem-sucedido do mundo de um coração de porco geneticamente modificado em um paciente humano. Este procedimento inovador foi conduzido por médicos-cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Maryland (UMSOM) em janeiro de 2022 e marcou um marco importante para a ciência médica.

O paciente, David Bennett, Sr., de 57 anos, foi tratado no Centro Médico da Universidade de Maryland. Ele experimentou forte função cardíaca sem sinais óbvios de rejeição aguda por quase sete semanas após a cirurgia. Um súbito ataque cardíaco levou à sua morte dois meses após o transplante. Desde então, a equipe de transplante vem conduzindo estudos extensivos sobre os processos fisiológicos que levaram à insuficiência cardíaca para identificar fatores que podem ser evitados em transplantes futuros para melhorar as chances de sucesso a longo prazo.

“Nosso artigo fornece informações cruciais sobre como uma infinidade de fatores provavelmente desempenhou um papel no declínio funcional do coração transplantado”, disse o principal autor do estudo, Muhammad M. Mohiuddin, MD, professor de cirurgia e diretor científico/do programa do Cardiac Xenotransplantation Program. na UMSOM. “Nosso objetivo é continuar avançando neste campo enquanto nos preparamos para ensaios clínicos de xenotransplantes envolvendo órgãos de porco”.

O Sr. Bennett, que estava em estágio final de insuficiência cardíaca e se aproximando do fim de sua vida, não se qualificou para um transplante de coração tradicional. O procedimento foi autorizado pela Food and Drug Administration dos EUA sob sua provisão de acesso expandido (uso compassivo).

“Estávamos determinados a esclarecer o que levou à disfunção do transplante de coração no Sr. Bennett, que realizou um ato heróico ao se oferecer como voluntário para ser o primeiro no mundo”, disse o co-autor do estudo Bartley Griffith, MD, professor de cirurgia e Thomas E. e Alice Marie Hales Distinguished Professor em Transplante na UMSOM. “Queremos que nosso próximo paciente não apenas sobreviva por mais tempo com um xenotransplante, mas também retorne à vida normal e prospere por meses ou até anos”.

Para entender melhor os processos que levaram à disfunção do transplante de coração de porco, a equipe de pesquisa realizou testes extensivos nos limitados tecidos disponíveis no paciente. Eles mapearam cuidadosamente a sequência de eventos que levaram à insuficiência cardíaca, demonstrando que o coração funcionou bem em exames de imagem como ecocardiografia até o 47º dia após a cirurgia.

O novo estudo confirma que nenhum sinal de rejeição aguda ocorreu durante as primeiras semanas após o transplante. Provavelmente, vários fatores sobrepostos levaram à insuficiência cardíaca do Sr. Bennett, incluindo seu estado de saúde precário antes do transplante que o levou a ficar gravemente imunocomprometido. Isso limitou o uso de um regime anti-rejeição eficaz usado em estudos pré-clínicos para xenotransplante. Como resultado, os pesquisadores descobriram que o paciente provavelmente era mais vulnerável à rejeição do órgão por anticorpos produzidos pelo sistema imunológico. Os pesquisadores encontraram evidências indiretas de rejeição mediada por anticorpos com base na histologia, coloração imuno-histoquímica e análise de RNA de célula única.

O uso de uma imunoglobulina intravenosa, IVIG, uma droga que contém anticorpos, também pode ter contribuído para danificar as células do músculo cardíaco. Foi administrado ao paciente duas vezes durante o segundo mês após o transplante para ajudar a prevenir a infecção, provavelmente também desencadeando uma resposta imune anti-porco. A equipe de pesquisa encontrou evidências de anticorpos de imunoglobulina direcionados à camada de endotélio vascular de porco do coração.

Por fim, o novo estudo investigou a presença de um vírus latente, chamado citomegalovírus suíno (PCMV), no coração do porco, que pode ter contribuído para a disfunção do transplante. A ativação do vírus pode ter ocorrido depois que o regime de tratamento antiviral do paciente foi reduzido para resolver outros problemas de saúde. Isso pode ter iniciado uma resposta inflamatória causando dano celular. No entanto, não há evidências de que o vírus tenha infectado o paciente ou se espalhado para órgãos além do coração. Protocolos de teste de PCMV aprimorados foram desenvolvidos para detecção sensível e exclusão de vírus latentes para futuros xenotransplantes.

“Lições valiosas podem ser aprendidas com esta cirurgia inovadora e o corajoso primeiro paciente, Sr. Bennett, que nos informará melhor sobre futuros xenotransplantes”, disse UMSOM Dean Mark T. Gladwin, MD, vice-presidente de Assuntos Médicos da Universidade de Maryland, Baltimore, e o Ilustre Professor John Z. e Akiko K. Bowers. “No futuro, nossa equipe de cirurgiões-cientistas utilizará ensaios de células imunes recém-projetados para monitorar o paciente com mais precisão nos dias, semanas e meses após o xenotransplante. Isso fornecerá um controle mais rigoroso dos primeiros sinais de rejeição e a promessa de uma inovação que salva vidas.”