Como uma mutação genética pode fazer com que indivíduos com colesterol normal desenvolvam doenças cardíacas em uma idade jovem

Um novo caminho molecular para explicar como uma mutação no gene ACTA2 pode levar indivíduos na faixa dos 30 anos – com níveis normais de colesterol e nenhum outro fator de risco – a desenvolver doença arterial coronariana foi identificado, de acordo com pesquisadores da UTHealth Houston.

O estudo foi publicado no Jornal Europeu do Coração.

“O gene ACTA2 codifica uma proteína específica que não tem nada a ver com o colesterol”, disse Dianna Milewicz, MD, Ph.D., autora sênior do estudo e professora e diretora da Divisão de Genética Médica da McGovern Medical School da UTHealth Houston . “Foi uma surpresa descobrir que as pessoas com a mutação genética tinham muita aterosclerose em uma idade jovem e sem fatores de risco.”

Um estudo de 2009 liderado por Milewicz descobriu que várias mutações no ACTA2 predispõem os humanos a desenvolver doença arterial coronariana de início precoce (30 anos ou menos).

A aterosclerose é um acúmulo de gorduras, colesterol e outras substâncias nas paredes das artérias. Pode se desenvolver com o tempo e a maioria das pessoas não sabe que a tem até sofrer um ataque cardíaco ou derrame. Os fatores de risco tradicionais para o desenvolvimento de aterosclerose incluem colesterol alto, pressão alta, diabetes, tabagismo, obesidade, falta de exercício e consumo de uma dieta rica em gordura.

O ACTA2 é normalmente encontrado nas células musculares lisas, que revestem as artérias e permitem que as artérias se contraiam para controlar a pressão e o fluxo sanguíneo. Milewicz e sua equipe descobriram que a proteína codificada por esse gene não é dobrada corretamente por causa da mutação e desencadeia estresse na célula muscular lisa, que então força a célula a produzir mais colesterol internamente, independentemente dos níveis de colesterol no sangue. , levando à formação de placas ateroscleróticas.

“Esta descoberta é única porque encontramos um caminho completamente novo para a aterosclerose. Isso explica por que há anos sabemos que as estatinas protegem as pessoas contra ataques cardíacos, mesmo aquelas pessoas cujos níveis de colesterol no sangue são normais. Nas pessoas com mutações ACTA2, as estatinas bloquear o colesterol produzido pelas células musculares lisas estressadas”, disse Milewicz, presidente da cadeira de medicina cardiovascular do presidente George Bush na McGovern Medical School.

“Em nosso estudo, a proteína mutante produzida pela mutação ACTA2 causou estresse nas células da parede arterial, mas há muitos outros fatores que podem estressar as células. Agora estamos trabalhando nos fatores de risco para doença arterial coronariana, como hipertensão , isso também estressaria as células e ativaria esse novo caminho para a doença arterial coronariana”.

Um dos resultados do estresse nas células musculares lisas associado à aterosclerose é a deposição de cálcio nas artérias.

“A imagem do cálcio cardíaco em indivíduos com mutações ACTA2 pode ser uma ferramenta de diagnóstico precoce útil para monitorar o desenvolvimento da aterosclerose precoce nessas pessoas. Isso permitiria aos médicos decidir com que idade iniciar o tratamento com estatinas nesses pacientes”, disse Milewicz.

Usando um camundongo geneticamente modificado que contém uma mutação específica do ACTA2 e alimentando os camundongos com uma dieta rica em colesterol, os pesquisadores induziram a aterosclerose e descobriram que esses camundongos têm muito mais aterosclerose do que camundongos normais tratados de forma semelhante.

O estudo também descobriu que o aumento da aterosclerose pode ser revertido tratando os camundongos com pravastatina, um membro do grupo de estatinas de drogas comumente prescritas para baixar o colesterol no sangue. Os pesquisadores confirmaram que a mesma via molecular é ativada em células musculares lisas isoladas de um paciente humano com uma mutação ACTA2.

As estatinas previnem a doença arterial coronariana, diminuindo os níveis de colesterol no sangue. Ao mesmo tempo, mais da metade dos ataques cardíacos ocorrem em homens e mulheres aparentemente saudáveis ​​com níveis médios ou baixos de colesterol LDL no plasma. As estatinas também reduzem os eventos de ataque cardíaco em pessoas com níveis normais de colesterol.