Descobertas de reparo de DNA prometem novas abordagens para o tratamento do câncer

O DNA pode ser danificado por toxinas, radiação ou mesmo pela divisão celular normal, mas as células humanas devem consertar continuamente as quebras de DNA para sobreviver. Nas células que não conseguem reparar o DNA de forma eficaz, podem ocorrer alterações (mutações) que levam ao câncer.

A maioria das células depende de um sistema chamado recombinação homóloga ou HR, que usa proteínas chamadas BRCA1 e BRCA2 para reparo preciso do DNA. Aqueles nascidos com um gene BRCA defeituoso, no entanto, muitas vezes desenvolvem câncer de mama e ovário, com mutações BRCA e problemas de RH relacionados recentemente encontrados também no câncer de pâncreas e próstata.

Por esse motivo, identificar pacientes com cânceres “deficientes em RH” tornou-se uma prioridade no campo, em parte porque essas células cancerígenas são vulneráveis ​​a terapias direcionadas que quebram seu DNA. Para encontrar pacientes com deficiência de RH, testes de laboratório padrão procuram “cicatrizes” no DNA das células cancerígenas, que acontecem quando processos de reparo desleixados e de backup são usados ​​em vez de HR para criar padrões de mutação específicos.

Embora o diagnóstico preciso da cicatriz permita um tratamento mais personalizado, os pesquisadores ficaram intrigados com a sutileza das cicatrizes encontradas em cânceres com deficiência de RH. Essas cicatrizes criam erros de digitação muito pequenos no código de DNA (sequência), que são invisíveis ao microscópio. No entanto, as células com deficiência de RH mostram rearranjos estruturais dramáticos em estruturas de DNA muito maiores chamadas cromossomos que são visíveis por microscopia.

Para enfrentar esse paradoxo, Marcin Imieliński, MD, Ph.D., no Perlmutter Cancer Center da NYU Langone Health, e Simon Powell, MD, Ph.D., no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), aplicaram técnicas de “gráfico de genoma” desenvolvido no laboratório de Imieliński para detectar grandes mudanças estruturais no DNA que reorganizam, copiam e excluem grandes seções de cromossomos.

Publicado on-line em 16 de agosto na revista Natureza, seu estudo também analisou moléculas de DNA cem vezes mais longas do que aquelas normalmente medidas em análises de câncer.

Aplicando esses métodos, a equipe de pesquisa identificou “pares recíprocos”, um novo tipo de cicatriz observada na deficiência de RH. Ao analisar milhares de genomas de câncer, a equipe de pesquisa mostrou que, quando o RH falha, as cicatrizes dos pares recíprocos criam alterações cromossômicas específicas visíveis ao microscópio e que explicam melhor a biologia das células com deficiência de RH.

“As moléculas longas nos dizem que essas cicatrizes vêm de dois mecanismos de reparo de backup – reinicialização da replicação independente da homologia e recozimento de fita única – que podem manter vivas as células cancerígenas com deficiência de RH”, diz Imieliński, diretor de Cancer Genomics no Perlmutter Cancer Center, e um patologista assistente na NYU Langone. “Bloquear os mecanismos pode representar novas formas de tratar esses cânceres.”

Os autores do estudo observam que suas novas técnicas requerem o uso de uma tecnologia chamada sequenciamento completo do genoma (WGS), mas que os custos do WGS estão caindo. Os pesquisadores dizem que em breve pode ser prático usar sua abordagem para encontrar mais pacientes com deficiência de RH e combiná-los com terapias direcionadas.