O tratamento com lorazepam pode estar associado a piores resultados para pacientes com câncer pancreático

Pacientes com câncer pancreático que tomaram o benzodiazepínico lorazepam (Ativan), comumente prescrito para tratar a ansiedade durante o tratamento do câncer, tiveram uma sobrevida livre de progressão mais curta do que os pacientes que não o fizeram, de acordo com os resultados publicados no Pesquisa Clínica do Câncer.

Em contraste, os pacientes que tomaram o benzodiazepínico alprazolam (Xanax) tiveram uma sobrevida livre de progressão significativamente mais longa do que os pacientes que não o fizeram.

Os benzodiazepínicos são uma classe de medicamentos que suprimem a atividade do sistema nervoso central, o que pode aliviar os sintomas de ansiedade, insônia e convulsões. Pacientes com câncer são frequentemente prescritos benzodiazepínicos para ajudar com tais problemas resultantes de sua doença ou tratamento. No entanto, há pouca pesquisa abrangente sobre como o uso de benzodiazepínicos pode afetar os resultados do câncer, disse Michael Feigin, Ph.D., professor associado de farmacologia e terapêutica no Roswell Park Comprehensive Cancer Center e autor sênior do estudo.

“Quando estudamos a resposta à terapia, pensamos em tratamentos como quimioterapia ou imunoterapia, mas os pacientes também recebem muitos medicamentos para ansiedade e dor”, disse Feigin. “Queríamos entender o impacto de algumas dessas drogas de cuidados paliativos no tumor”.

Feigin e seus colegas primeiro avaliaram quantos pacientes tomam benzodiazepínicos durante o tratamento do câncer. Entre os pacientes tratados em Roswell Park para câncer de próstata, pâncreas, ovário, rim, cabeça e pescoço, endométrio, cólon, mama ou cérebro ou melanoma, 30,9% receberam benzodiazepínicos; pacientes com câncer de pâncreas tiveram a maior taxa de uso de benzodiazepínicos em 40,6%.

Os pesquisadores então examinaram a relação entre o uso de benzodiazepínicos e a sobrevida em pacientes com câncer pancreático. Quando ajustados para idade, raça, sexo, estágio e progressão da doença e tratamentos recebidos, qualquer uso de benzodiazepínico foi associado a um risco 30% menor de morte relacionada ao câncer pancreático.

No entanto, quando Feigin e seus colegas estudaram a relação entre benzodiazepínicos individuais e resultados de câncer de pâncreas, eles encontraram diferenças gritantes. Além dos benzodiazepínicos de ação curta usados ​​como parte da anestesia cirúrgica, os dois benzodiazepínicos mais comumente usados ​​foram o lorazepam (40 pacientes) e o alprazolam (27 pacientes). Os pacientes que tomaram alprazolam tiveram um risco 62% menor de progressão da doença ou morte em comparação com aqueles que não tomaram alprazolam (42 pacientes). Por outro lado, os pacientes que tomaram lorazepam tiveram um risco 3,83 vezes maior de progressão da doença ou morte do que os pacientes que não tomaram lorazepam (29 pacientes).

Quando os pesquisadores investigaram as associações entre o uso de lorazepam e alprazolam e os resultados dos pacientes em outros tipos de câncer, eles descobriram que o alprazolam raramente estava associado a resultados significativamente diferentes. No entanto, o uso de lorazepam correlacionou-se com uma sobrevida global significativamente pior em câncer de próstata, ovário, cabeça e pescoço, útero, cólon e mama, bem como melanoma, com efeitos variando de um risco aumentado de 25% a um risco aumentado de 116%.

Feigin e seus colegas investigaram o porquê. “Alguns estudos anteriores examinaram o efeito dos benzodiazepínicos no crescimento de células tumorais usando modelos sem um microambiente”, disse Feigin. “Como o microambiente tumoral desempenha um papel importante na biologia do câncer pancreático, queríamos saber o que os benzodiazepínicos estão fazendo com o microambiente”.

Abigail Cornwell, primeira autora do estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Feigin, liderou estudos mecanísticos mostrando que o lorazepam pode ativar uma proteína chamada GPR68, que é altamente expressa em fibroblastos que sustentam o tumor. O GPR68 aumenta a expressão da citocina IL-6, que promove a inflamação no microambiente do tumor pancreático, levando ao aumento do crescimento do tumor.

No entanto, apenas uma classe de benzodiazepínicos, chamados benzodiazepínicos não substituídos (incluindo lorazepam, clonazepam, nordiazepam e oxazepam), pode ativar o GPR68. Os benzodiazepínicos N-substituídos (incluindo alprazolam, diazepam e temazepam) não tiveram efeito na ativação do GPR68.

“Achamos que o mecanismo se resume a uma diferença na estrutura entre diferentes benzodiazepínicos”, disse Feigin. “O alprazolam tem o efeito oposto do lorazepam; não tem impacto sobre o GPR68, mas diminui fortemente a IL-6, e achamos que isso diminui o potencial inflamatório desses tumores.”

“Acho que é muito cedo para dizer que os pacientes devem parar de tomar um medicamento ou começar a tomar outro medicamento”, disse Feigin, esclarecendo que esta foi uma análise correlativa. “Há muito mais a aprender em termos de implicações clínicas.”

Feigin disse que o próximo passo seria um ensaio clínico para avaliar prospectivamente os efeitos do lorazepam e do alprazolam nos resultados do câncer pancreático e no microambiente do câncer pancreático humano.

As limitações deste estudo incluem diferenças na dosagem ideal de benzodiazepínicos entre camundongos e humanos, bem como diferenças nas doses de benzodiazepínicos administradas a pacientes humanos para diferentes indicações, o que não foi considerado neste estudo. Além disso, alguns dos experimentos com camundongos foram realizados em tumores implantados subcutaneamente, que têm um microambiente diferente dos tumores que se desenvolvem no pâncreas.