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Tornando a imunoterapia segura para LMA

Tornando a imunoterapia segura para LMA

Num truque inteligente, os investigadores usaram a edição de base para proteger as células estaminais sanguíneas saudáveis ​​da imunoterapia, evitando a toxicidade. Crédito: Adobe Stock | Ilustração: Sebastian Stankiewicz, Hospital Infantil de Boston

A leucemia mieloide aguda (LMA), a segunda leucemia mais comum em crianças, é difícil de tratar e tem uma taxa de sobrevivência em cinco anos de apenas 65 a 70%, de acordo com a American Cancer Society. Embora imunoterapias como anticorpos monoclonais ou terapia com células T CAR sejam eficazes para certos tipos de câncer do sangue, elas não foram possíveis na LMA devido a preocupações com toxicidade. Tem sido difícil encontrar alvos nas células leucêmicas que as células-tronco normais do sangue não compartilhem, então a imunoterapia corre o risco de danificar as células normais.

“O problema é que não existem alvos de imunoterapia específicos para a leucemia”, diz Pietro Genovese, Ph.D., pesquisador do Programa de Terapia Genética do Hospital Infantil de Boston e do Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood. Centro de Distúrbios. “Não há como discriminar entre células saudáveis ​​e células leucêmicas”.

Mas e se as células saudáveis ​​pudessem ser protegidas para evitar esta toxicidade? Genovese e seus colegas descrevem tal estratégia na Nature. Eles prevêem usá-lo junto com o transplante de medula óssea para crianças com LMA refratária ou recidivante.

“Decidimos projetar as células-tronco transplantadas para torná-las invisíveis à imunoterapia”, diz Genovese.

Eliminando a leucemia, poupando células saudáveis

Os pesquisadores selecionaram três alvos de imunoterapia (FLT3, CD123 e KIT), proteínas na superfície das células leucêmicas essenciais para sua sobrevivência. Eles então se voltaram para células-tronco normais do sangue. Usando a edição de base, eles trocaram novos aminoácidos nos genes que codificam as mesmas proteínas. A mudança subtil tornou as imunoterapias contra o cancro incapazes de reconhecer as células estaminais – sem qualquer efeito na capacidade das células de produzir sangue.

“Descobrimos que poderíamos modificar a especificidade dos anticorpos para um alvo alterando um único aminoácido no alvo”, diz Gabriele Casirati, MD, pós-doutorado no laboratório de Genovese e primeiro autor do estudo. “Podemos evitar completamente o reconhecimento das células normais”.

“Outras estratégias eliminam os alvos da imunoterapia nas células-tronco, mas acreditamos que a nossa é mais eficaz porque preserva a funcionalidade dos genes editados”, acrescenta Genovese.

Num modelo humanizado de LMA em ratos, os investigadores mostraram que a sua abordagem permitiu que a terapia com células T CAR eliminasse o cancro, sem toxicidade para as células estaminais normais do sangue – uma forte prova de conceito da sua eficácia e segurança.

Pré-tratamento de células-tronco de doadores

Clinicamente, é assim que funcionaria. Antes dos pacientes com LMA serem submetidos a transplante de medula óssea, as células-tronco do sangue do doador seriam pré-tratadas com edição de base. Depois que as células do doador fossem enxertadas na medula óssea, os pacientes receberiam imunoterapia, que mataria apenas as células leucêmicas.

“Novos tratamentos para crianças e adultos com LMA são desesperadamente necessários”, diz Scott Armstrong, MD, Ph.D., presidente da Dana-Farber/Boston Children’s. “Novas abordagens de terapia celular como esta fornecem novos insights. Esperamos traduzir essas ideias o mais rápido possível.”

Genovese, que recebeu o Prêmio Cientista Emergente 2020 do Children’s Cancer Research Fund, acredita que a abordagem de edição básica poderia funcionar para outros tipos de câncer no sangue e possivelmente para tumores sólidos que compartilham as mesmas proteínas de superfície. Sua equipe solicitou patentes sobre a estratégia.

Com o apoio da Sociedade de Leucemia e Linfoma e do CURE Childhood Cancer, Genovese espera lançar as bases para um ensaio clínico. O laboratório está trabalhando para otimizar a precisão e a eficiência das ferramentas básicas de edição, ampliar o protocolo de edição genética e ajustar o processo de fabricação das células-tronco sanguíneas projetadas.

Mais Informações:
Gabriele Casirati et al, a edição de epítopos permite a imunoterapia direcionada da leucemia mieloide aguda, Natureza (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06496-5

Fornecido pelo Hospital Infantil de Boston

Citação: Tornando a imunoterapia segura para LMA (2023, 30 de setembro) recuperado em 30 de setembro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-09-immunoterapia-safe-aml.html

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