Explorando por que alguns recém-nascidos desenvolvem infecções graves

Em comparação com os adultos, os recém-nascidos são altamente susceptíveis a infecções e estas infecções podem causar complicações graves de saúde e até a morte.

Um fator conhecido por afetar a resposta de um recém-nascido à infecção é uma condição chamada neutropenia neonatal, na qual o bebê não consegue produzir neutrófilos suficientes, os primeiros respondentes do sistema imunológico. O que está subjacente a esta deficiência imunitária, que aumenta enormemente a susceptibilidade de um recém-nascido à infecção, é em grande parte desconhecido, deixando os médicos com pouca compreensão de como preveni-la ou tratá-la.

Um novo estudo realizado em ratos por investigadores da Universidade de Columbia sugere agora que muitos casos de neutropenia neonatal podem ter origem na supressão das células estaminais formadoras de sangue do feto, um mecanismo materno natural que protege a placenta da inflamação, mas pode deixar os recém-nascidos vulneráveis ​​à infecção se não for transformado. desligado após o nascimento.

“Ainda temos muito que aprender sobre a neutropenia neonatal, mas este é um passo encorajador no desenvolvimento de novos tratamentos. As nossas descobertas dizem-nos que pode ser mais produtivo neutralizar os factores maternos que suprimem as células estaminais hematopoiéticas fetais e neonatais, em vez de tentar aumenta diretamente a produção dessas células”, diz a líder do estudo Emmanuelle Passegué, Ph.D., ex-professora de genética e desenvolvimento no Vagelos College of Physicians and Surgeons e diretora da Columbia Stem Cell Initiative na Columbia University.

O desafio clínico

Bebês com neutropenia neonatal podem desenvolver sepse precoce, uma infecção potencialmente fatal, nas primeiras 72 horas de vida.

“A sepse precoce é um grande problema em bebês nascidos a termo, mas é ainda mais perigosa para bebês prematuros e a mortalidade desses bebês é muito alta”, diz a primeira autora Amélie Collins, MD, Ph.D., professora assistente de pediatria e pesquisadora. neonatologista que trata esses bebês hospitalizados.

Os médicos usam antibióticos de amplo espectro para tratar bebês com sepse de início precoce, mas os antibióticos nem sempre são suficientes e muitas vezes produzem outras complicações. “Um tratamento que estimule o sistema imunitário destas crianças poderia ter um grande impacto”, diz Collins.

A teoria predominante da neutropenia neonatal é que os fetos e neonatos com a doença não possuem capacidade regenerativa para produzir um grande número de neutrófilos para combater a infecção.

“Mas o que isso realmente significa do ponto de vista mecanicista é desconhecido”, diz Collins. “A hematopoiese perinatal tem sido uma área pouco estudada da biologia.”

Experimentos e resultados

Para entender como a neutropenia se desenvolve em bebês, Collins e Passegué usaram modelos de camundongos para investigar como as células-tronco hematopoiéticas fetais e neonatais respondem à infecção.

Adultos com infecções geralmente dependem de mielopoiese de emergência, um mecanismo de resposta rápida de células-tronco hematopoiéticas que gera um grande número de células imunológicas, incluindo neutrófilos.

Collins e Passegué descobriram que embora a mielopoiese de emergência se torne funcional no início do desenvolvimento fetal – as células estaminais hematopoiéticas do feto são capazes de produzir neutrófilos – o feto não a activa.

Isto sugeriu que um factor externo suprime a mielopoiese fetal, pelo que os investigadores procuraram e encontraram um factor materno – interleucina 10 ou IL-10 – que impede a activação da mielopoiese de emergência durante o desenvolvimento fetal. Collins e Passegué descobriram que a ausência de IL-10 pode restaurar a mielopoiese de emergência no feto e aumentar a produção de neutrófilos neonatais de uma forma que provavelmente trará benefícios clínicos importantes.

“Este é o principal avanço translacional do nosso estudo”, diz Collins. “Agora que sabemos que as células estaminais fetais e neonatais podem produzir neutrófilos e que identificámos a IL-10 como um dos factores que suprimem a mielopoiese de emergência, devemos ser capazes de compreender o mecanismo e encontrar locais onde podemos intervir”.

Impacto potencial e direções futuras

A descoberta também foi possível com um segundo modelo de camundongo desenvolvido pelos pesquisadores que lhes permitiu rastrear o que acontece nos filhotes de camundongos depois que nascem (porque a remoção da IL-10 tem o custo da morte fetal em camundongos grávidos infectados).

Este segundo modelo mostrou que os filhotes recém-nascidos podem envolver vias de mielopoiese de emergência após nascerem e será crucial para estudos futuros.

“Agora podemos aprender mais sobre como a IL-10 materna suprime as células-tronco hematopoiéticas fetais e quais sinais removem as restrições após o nascimento para transformar essas descobertas emocionantes em uma terapia eficaz”, diz Passegué.

O artigo está publicado na revista Célula.