O biomarcador de Alzheimer mais antigo encontrado em modelo de camundongo pode apontar para novos alvos

Um surto de uma proteína neural específica no cérebro é o biomarcador mais antigo para a doença de Alzheimer, relatam pesquisadores da Universidade de Illinois Urbana-Champaign que estudam um modelo de rato da doença. Além disso, o aumento da atividade proteica leva a convulsões associadas aos estágios iniciais da neurodegeneração, e a inibição da proteína nos camundongos retardou o início e a progressão da atividade convulsiva.

A proteína neural específica, PSD-95, pode representar um novo alvo para a pesquisa, diagnóstico precoce e tratamento da doença de Alzheimer, disse o líder do estudo Nien-Pei Tsai, professor de fisiologia molecular e integrativa de Illinois.

O grupo de Tsai estuda camundongos que produzem mais proteínas que formam o beta-amilóide, que se agrega progressivamente na doença de Alzheimer para formar placas no cérebro que dificultam a atividade neural. No entanto, no novo trabalho, o grupo concentrou-se num período de tempo muito anterior ao tempo de vida do rato do que outros estudaram – quando não foram relatados outros marcadores ou anomalias, disse Tsai.

“Estávamos pensando, se conseguirmos detectar algo que está acontecendo cedo o suficiente, talvez possamos encontrar uma maneira de diagnosticar a doença mais cedo ou retardar a progressão”, disse Tsai. “Sabemos que a doença de Alzheimer é irreversível. Mas se pudermos retardar a progressão ou mesmo retardar o aparecimento da doença, poderemos melhorar a qualidade de vida dos pacientes”.

Enquanto observavam o desenvolvimento neural inicial, primeiro em culturas de neurônios e depois em camundongos vivos, os pesquisadores observaram uma elevação nos níveis de PSD-95. A função da proteína PSD-95 é atrair e puxar outros receptores para a superfície sináptica – o espaço onde dois neurônios passam sinais um para o outro.

“Nossos dados sugerem que o PSD-95 elevado está contribuindo para a hiperexcitabilidade no cérebro. Esse é um fenótipo comum em alguns dos estágios iniciais dos pacientes com doença de Alzheimer: eles tendem a ter hiperexcitabilidade ou suscetibilidade elevada a convulsões no cérebro, precedendo e exacerbando o neurodegeneração que se segue”, disse Tsai, que também é afiliado ao Instituto Beckman de Ciência e Tecnologia Avançada da Universidade de I.

Para confirmar que o aumento do PSD-95 foi uma força motriz por trás da atividade convulsiva, os investigadores inibiram o PSD-95 numa coorte de ratos. Eles observaram redução da atividade do receptor na sinapse, menos convulsões nos ratos e redução da mortalidade por convulsões.

“Nossas descobertas mostram que o PSD-95 é um contribuinte crítico para a hiperexcitabilidade nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. Portanto, acreditamos que o PSD-95 pode ser um biomarcador precoce para indicar que um paciente pode ter a doença de Alzheimer ou uma suscetibilidade elevada a convulsões. Em termos de tratamento, os inibidores de anticorpos para PSD-95 podem ser úteis no início precoce da doença de Alzheimer, com mais estudos clínicos”.

O grupo publicou suas descobertas na revista Relatórios EMBO.

Os investigadores esperam fazer parceria com equipas de investigação clínica para determinar se as suas descobertas em ratos se correlacionam com amostras de pacientes humanos. Eles também planejam estudar outros receptores com os quais o PSD-95 interage na superfície sináptica para ver se ele desempenha um papel em outros sintomas da doença ou em estágios de sua progressão.

“Por exemplo, foi demonstrado que o receptor NMDA contribui para a morte de células neurais na doença de Alzheimer. Portanto, estamos tentando ver se, ao inibir o PSD-95, também podemos inibir este receptor NMDA específico para retardar a morte celular”.