Ampliando o arsenal de medicamentos para uso contra a COVID-19

Resumo gráfico. Crédito: iScience (2022). DOI: 10.1016/j.isci.2022.105365

A atual pandemia de COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2, está devastando o mundo inteiro. Embora o programa de vacinação esteja avançando, os tratamentos medicamentosos para COVID-19 ainda são muito importantes para os infectados.

Agora, uma equipe da Tokyo Medical and Dental University (TMDU), National Center for Global Health and Medicine (NCGM), Tohoku University, NCI/NIH e Kumamoto University projetou e sintetizou compostos que têm o potencial de serem novas drogas visando o SARS-CoV-2.

O vírus SARS-CoV-2 contém uma enzima chamada “principal protease”, ou M^pró, que cliva outras proteínas codificadas no genoma SARS-CoV-2 como parte da atividade e replicação viral. M^pró é um alvo importante e atraente para medicamentos que tratam o COVID-19 porque é essencial para replicação viral e muito diferente de quaisquer moléculas humanas, portanto, drogas direcionadas a M^pró provavelmente terão poucos efeitos colaterais e serão muito eficazes.

Ao testar um painel de compostos conhecidos por terem atividade inibitória contra o SARS-CoV, o vírus responsável pelo surto de SARS em 2002, a equipe identificou um composto chamado 5h/YH-53 que mostrou alguma atividade inibindo o SARS-CoV-2 M^pró, mas era ineficiente e instável. Portanto, eles usaram 5h como ponto de partida para desenvolver outros compostos com maior eficiência e estabilidade.

“Nossa estratégia envolveu a introdução átomos de flúor na parte da molécula responsável pela inibição de M^pró para aumentar sua afinidade de ligação, bem como substituir uma ligação em 5h que é facilmente quebrada pelo fígado com uma estrutura diferente para aumentar a bioestabilidade”, explica o principal autor Kohei Tsuji.

“Dos compostos que desenvolvemos, o composto 3 mostrou alta potência e foi capaz de bloquear a infecção por SARS-CoV-2 in vitro sem qualquer avanço viral”, explica o autor sênior Hirokazu Tamamura. “O composto 4, um derivado do composto 3 no qual uma ligação amida facilmente quebrada foi substituída por uma ligação tioamida estável, também mostrou notável atividade anti-SARS-CoV-2.”

Embora o composto 4 tivesse menor M^pró atividade inibitória do que o composto 3, o aumento da estabilidade significava que a atividade geral do composto 4 era comparável à do composto 3.

quando eles testarem esses novos compostos em uma variedade de cepas de SARS-CoV-2, o composto 3 foi tão eficaz em cepas mutantes do vírus quanto na cepa ancestral de Wuhan. Além disso, nenhum composto 3 ou 4 mostrou qualquer toxicidade para células cultivadas. Esses dados sugerem que esses compostos apresentam alto potencial como tratamentos com drogas para COVID-19.

Uma ampla gama de opções de medicamentos é importante para o tratamento de doenças, portanto, o desenvolvimento de medicamentos eficientes para atingir o novo vírus SARS-CoV-2 é altamente importante. Este trabalho identifica dois compostos como drogas potenciais, e o desenvolvimento desses compostos continua. Também prova o princípio de que as ligações de amida facilmente quebradas podem ser substituídas por ligações de tioamida no desenvolvimento de drogas para aumentar a estabilidade dos compostos resultantes.

Em conjunto, este é um avanço importante tanto na Desenvolvimento de drogas campo, bem como para medicamentos para tratar COVID-19.

O estudo foi publicado na revista iScience.

Fornecido pela Tokyo Medical and Dental University