Estudo encontra uma possível explicação de por que a imunoterapia funciona bem para alguns pacientes com câncer, mas não para outros

Crédito: Descoberta do câncer (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0686

A imunoterapia, uma bioterapia que aumenta a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e atacar células tumorais mutantes, transformou o cenário de tratamento para pacientes que lutam contra o câncer, que surge do acúmulo progressivo de mutações no DNA. No entanto, muitos pacientes não respondem à imunoterapia. Por exemplo, entre os cânceres colorretais e endometriais altamente mutados, a pesquisa mostrou que apenas metade mostrará uma resposta à imunoterapia.

Um novo estudo de pesquisadores da Escola de Medicina de Yale publicado em 27 de outubro na revista Descoberta do câncer identificou uma possível explicação para isso acontecer. Em uma análise de um estudo de fase 2 investigando o medicamento de imunoterapia pembrolizumab em 24 pacientes com Câncer do endométrioa equipe de Yale identifica um mecanismo específico de reparo defeituoso de DNA em tumores como um fator chave na determinação dos resultados dos pacientes.

“Queríamos entender por que alguns pacientes respondem melhor do que outros à imunoterapia”, disse o co-autor Ryan Chow, MD/Ph.D. candidato que trabalha no Departamento de Genética de Yale e no Instituto de Biologia de Sistemas.

Para o estudo, a equipe de Yale se concentrou na falha de um processo conhecido como “reparo de incompatibilidade”. Quando as células se dividem, geralmente surgem erros em seu DNA. Por meio do reparo de incompatibilidade, um grupo especial de proteínas reconhece e corrige erros no DNA. Uma falha neste processo de edição ocorre em muitos tipos diferentes de Câncerno entanto, levando a altos níveis de mutação.

A equipe de pesquisa – liderada por Chow, Dr. Eric Song, residente de oftalmologia e ex-MD/Ph.D. estudante de Yale, e o Dr. Alessandro Santin, professor de obstetrícia, ginecologia e ciências reprodutivas, concentraram-se no fato de que a deficiência de reparo de incompatibilidade pode resultar de dois mecanismos distintos.

Em um, ocorrem mutações na própria maquinaria de reparo do DNA, levando à produção de proteínas de reparo defeituosas; na segunda, a produção da maquinaria de reparo do DNA é totalmente interrompida. Em ambos os casos, os tumores acumulam níveis muito altos de mutações que seriam esperados para torná-los bons candidatos para imunoterapia.

“Uma analogia seria uma fábrica de brinquedos disfuncional”, disse Chow. “Talvez a fábrica fabrique brinquedos quebrados que não funcionam, ou a fábrica não tem pessoal e pare de produzir brinquedos. De qualquer forma, as crianças não ficarão felizes.”

No entanto, os pesquisadores descobriram que tumores com proteínas de reparo de DNA defeituosas tiveram respostas significativamente melhores à imunoterapia do que aqueles em que a produção de proteínas de reparo de DNA foi silenciada. Essas diferenças podem, em última análise, ser atribuídas a mudanças no resposta imune que foi montado contra cada uma das duas classes de tumores, disseram eles.

“Quando se trata de imunoterapia, parece que a jornada – neste caso, a causa subjacente da reparo de incompatibilidade deficiência – pode ser tão importante quanto o destino”, disse Chow.

Song acrescentou que “o uso inovador de dados de ensaios clínicos pode orientar nossa compreensão de como Imunoterapia manipula o sistema imunológico e, finalmente, melhorar a forma como tratamos os pacientes.”